TransConfirm：進行ホルモン受容体陽性乳がんにおけるフルベストラントに対する反応の遺伝的署名の特定

目的：Fulvestrantは、エストロゲン受容体（ER）拮抗薬であり、転移性エストロゲン受容体陽性（ER+）乳がんの承認された治療法です。ERレベルを除いて、単一エージェントのフルベストラントに対する反応の予測バイオマーカーは確立されていません。進行性乳がんにおけるFulvestrantに対する反応の遺伝子署名を特定しようとしました。 実験設計：第III相に登録された134人の患者の原発腫瘍サンプルは、250 mgまたは500 mgのフルベストラントのいずれかで治療を比較した転移性ER+乳がん患者の研究を確認しました。遺伝子発現プロファイリングは、Affymetrixマイクロアレイを使用して実行されました。Fulvestrantへの反応に関連する生物学的経路と新しい署名を特定するために、探索的分析が実施されました。 結果：経路分析により、EGF経路の増加とFOXA1転写シグナル伝達が、フルベストラントに対する反応の減少と関連していることが実証されました。多変量COXモデルを使用して、無増悪生存（PFS）に独立して関連する発現を持つ37遺伝子の新しいセットを特定しました。ER活性の既知の調節因子であるTFAP2Cは、この遺伝子セットで2位にランクされ、高発現はFulvestRantに対する反応の減少と関連していました。タンパク質レベルでのTFAP2C発現の負の予測値は、IHCによって確認されました。 結論：確認研究での治療に対する反応を予測する原発性ER+乳がんの生物学的経路と新規遺伝子シグネチャを特定しました。これらの結果は、潜在的な新しい治療標的を示唆しており、転移性乳がんにおけるフルベストラント治療の予測バイオマーカーとしてのさらなる検証を保証します。Clin Cancer Res;22（23）;5755-64。©2016 AACR。

PURPOSE: Fulvestrant is an estrogen receptor (ER) antagonist and an approved treatment for metastatic estrogen receptor-positive (ER+) breast cancer. With the exception of ER levels, there are no established predictive biomarkers of response to single-agent fulvestrant. We attempted to identify a gene signature of response to fulvestrant in advanced breast cancer. EXPERIMENTAL DESIGN: Primary tumor samples from 134 patients enrolled in the phase III CONFIRM study of patients with metastatic ER+ breast cancer comparing treatment with either 250 mg or 500 mg fulvestrant were collected for genome-wide transcriptomic analysis. Gene expression profiling was performed using Affymetrix microarrays. An exploratory analysis was performed to identify biologic pathways and new signatures associated with response to fulvestrant. RESULTS: Pathway analysis demonstrated that increased EGF pathway and FOXA1 transcriptional signaling is associated with decreased response to fulvestrant. Using a multivariate Cox model, we identified a novel set of 37 genes with an expression that is independently associated with progression-free survival (PFS). TFAP2C, a known regulator of ER activity, was ranked second in this gene set, and high expression was associated with a decreased response to fulvestrant. The negative predictive value of TFAP2C expression at the protein level was confirmed by IHC. CONCLUSIONS: We identified biologic pathways and a novel gene signature in primary ER+ breast cancers that predicts for response to treatment in the CONFIRM study. These results suggest potential new therapeutic targets and warrant further validation as predictive biomarkers of fulvestrant treatment in metastatic breast cancer. Clin Cancer Res; 22(23); 5755-64. ©2016 AACR.