アセトアミノフェンは、コルチゾールとアンドロゲンを抑制しながらアルドステロン分泌を増加させます：高血圧のリスク増加との可能なリンク

背景：アセトアミノフェン（パラセタモール）は、広く使用されている鎮痛薬および解熱薬です。潜在的な副作用は公衆衛生上の関心事であり、急性過剰摂取による肝臓の毒性はよく知られています。最近では、アセトアミノフェンの定期的な使用は、高血圧のリスクの増加と関連しています。 方法：ヒト副腎皮質細胞株H295Rを使用することにより、高血圧作用の可能なメカニズムとして、ステロイド酸化に対するアセトアミノフェンの効果を調査しました。細胞を0.1、0.5、および1mmのアセトアミノフェンで24時間処理し、ステロイドの分泌とステロイド酸化における重要なステップの遺伝子発現を調査しました。 結果：プロゲステロンとアルドステロンの分泌は依存して用量増加しましたが、17α-OH-プロゲステロンとコルチゾール、およびデヒドロエピアンドロステロンとアンドロステンジオンの分泌は減少しました。比率17α-OH-プロゲステロン/プロゲステロンによって評価されるCYP17α-ヒドロキシラーゼ活性、およびアンドロステンジオン/17α-OH-プロゲステロンの比率で評価されたCYP17-リアーゼ活性は、両方ともアセトアミノフェンによって用量依存的に減少しました。細胞生存率に影響が明らかになりませんでした。0.5mmのアセトアミノフェンによる細胞の治療は、ステロイド酸化経路で10個の遺伝子の発現に影響を与えませんでした。 結論：アセトアミノフェンによって引き起こされるステロイド分泌のパターンは、CYP17A1酵素活性の阻害によって説明できます。アセトアミノフェンによって実証されているように、グルココルチコイドとアンドロゲンの分泌の減少は、in vivoの状況では、甲状腺機能低下症 - 副腎軸における負のフィードバックを介して副腎皮質皮質ホルモンの放出を誘導し、アルドステロン分泌の高レギュレーションをもたらします。我々の結果は、アセトアミノフェン誘発高血圧の新しい可能なメカニズムを示唆しており、臨床調査でさらに解明する必要があります。

BACKGROUND: Acetaminophen (paracetamol) is a widely used analgesic and antipyretic drug. Potential side effects are of public health concern, and liver toxicity from acute overdose is well known. More recently, a regular use of acetaminophen has been associated with an increased risk of hypertension. METHODS: We investigated effects of acetaminophen on steroidogenesis as a possible mechanism for the hypertensive action by using the human adrenocortical cell line, H295R. Cells were treated with 0.1, 0.5, and 1mM of acetaminophen for 24 hours, and secretion of steroids and gene expression of key steps in the steroidogenesis were investigated. RESULTS: Progesterone and aldosterone secretion were increased dose dependently, while secretion of 17α-OH-progesterone and cortisol as well as dehydroepiandrosterone and androstenedione was decreased. CYP17α-hydroxylase activity, assessed by the ratio 17α-OH-progesterone/progesterone, and CYP17-lyase activity, assessed by the ratio androstenedione/17α-OH-progesterone, were both dose-dependently decreased by acetaminophen. No effects were revealed on cell viability. Treatment of cells with 0.5mM of acetaminophen did not cause any effects on the expression of 10 genes in the steroidogenic pathways. CONCLUSIONS: The pattern of steroid secretion caused by acetaminophen can be explained by inhibition of CYP17A1 enzyme activity. A decreased secretion of glucocorticoids and androgens, as demonstrated by acetaminophen, would, in an in vivo situation, induce adrenocorticotropic hormone release via negative feedback in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and result in an upregulation of aldosterone secretion. Our results suggest a novel possible mechanism for acetaminophen-induced hypertension, which needs to be further elucidated in clinical investigations.