タウの蓄積、リン酸化の変化、およびミスの促進は、緑内障の神経変性を促進します

無効：世界中の不可逆的な失明の主な原因である緑内障は、網膜神経節細胞（RGC）の選択的死を特徴としています。眼の高血圧は、疾患を発症するための最も重要な既知の危険因子ですが、圧力が上昇するメカニズムは現在不明です。軸索濃縮微小管関連タンパク質タウは、アルツハイマー病やその他のタオパシーの神経毒性の重要なメディエーターです。よく特徴付けられたin vivoラット緑内障モデルを使用して、眼の高血圧によって著しく悪化した内因性網膜タウの加齢に関連した増加を示します。エピトープ依存性の過リン酸化と低リン酸化を特徴とするタウリン酸化の初期の変化は、緑内障網膜におけるタウオリゴマーの出現と相関していました。私たちのデータは、高眼内圧にさらされたRGCの体性デンドライトコンパートメントにおけるタウの誤局在を示しています。対照的に、タウは緑内障の眼の視神経におけるRGC軸索から枯渇しました。重要なことに、タウに対する短い干渉RNAの眼内投与は、網膜タウの蓄積を効果的に減少させ、RGCソマスと軸索の堅牢な生存を促進し、眼の高血圧誘発性ニューロン損傷のタウ変化の重要な役割を支持しました。私たちの研究は、緑内障がタウの蓄積、リン酸化の変化、ミスを含むタオパシーの署名病理学的特徴を示すことを明らかにしています。緑内障および一般的な視神経障害におけるRGC神経変性に対抗するための新しい標的としてTauを特定します。 重要な声明：この研究では、緑内障における網膜神経節細胞（RGC）損傷におけるTAUの役割を調査しました。眼内圧が高いと、リン酸化プロファイルが変化し、タウオリゴマーの形成がある内因性網膜タウが急速に増加することを実証します。タウの蓄積は主にRGC樹状突起で観察されましたが、視神経内のRGC軸索のタウは枯渇しました。標的siRNAを使用した内因性網膜タウの減衰は、高血圧誘発性損傷からのRGCソマスと軸索の顕著な保護をもたらしました。私たちの研究では、異常な細胞内分布、リン酸化プロファイルの変化、神経毒性など、緑内障における内因性TAUタンパク質の新規かつ実質的な変化を特定しています。

UNLABELLED: Glaucoma, the leading cause of irreversible blindness worldwide, is characterized by the selective death of retinal ganglion cells (RGCs). Ocular hypertension is the most significant known risk factor for developing the disease, but the mechanism by which elevated pressure damages RGCs is currently unknown. The axonal-enriched microtubule-associated protein tau is a key mediator of neurotoxicity in Alzheimer's disease and other tauopathies. Using a well characterized in vivo rat glaucoma model, we show an age-related increase in endogenous retinal tau that was markedly exacerbated by ocular hypertension. Early alterations in tau phosphorylation, characterized by epitope-dependent hyperphosphorylation and hypophosphorylation, correlated with the appearance of tau oligomers in glaucomatous retinas. Our data demonstrate the mislocalization of tau in the somatodendritic compartment of RGCs subjected to high intraocular pressure. In contrast, tau was depleted from RGC axons in the optic nerve of glaucomatous eyes. Importantly, intraocular administration of short interfering RNA against tau effectively reduced retinal tau accumulation and promoted robust survival of RGC somas and axons, supporting a critical role for tau alterations in ocular hypertension-induced neuronal damage. Our study reveals that glaucoma displays signature pathological features of tauopathies, including tau accumulation, altered phosphorylation, and missorting; and identifies tau as a novel target to counter RGC neurodegeneration in glaucoma and prevalent optic neuropathies. SIGNIFICANCE STATEMENT: In this study, we investigated the role of tau in retinal ganglion cell (RGC) damage in glaucoma. We demonstrate that high intraocular pressure leads to a rapid increase in endogenous retinal tau with altered phosphorylation profile and the formation of tau oligomers. Tau accumulation was primarily observed in RGC dendrites, while tau in RGC axons within the optic nerve was depleted. Attenuation of endogenous retinal tau using a targeted siRNA led to striking protection of RGC somas and axons from hypertension-induced damage. Our study identifies novel and substantial alterations of endogenous tau protein in glaucoma, including abnormal subcellular distribution, an altered phosphorylation profile, and neurotoxicity.