CELFRNA結合タンパク質は、構文の代替スプライシングを通じてCエレガンと哺乳類の軸索再生を促進します

軸索損傷は、遺伝子発現の劇的な変化を引き起こします。損傷誘発遺伝子発現の転写調節は広く研究されていますが、軸索再生中の転写後調節におけるRNA結合タンパク質（RBP）の役割についてはあまり知られていません。C. elegansでは、Celf（CUGBPおよびETR-3 LIKE因子）ファミリーRBP UNC-75が軸索再生に必要です。架橋免疫沈降と深いシーケンス（Clip-seq）と組み合わせて、シナプス伝達に関与する遺伝子のセットを、UNC-75のmRNA標的として識別します。特に、UNC-75がSNARE SYNTAXIN/UNC-64の2つのmRNAアイソフォームの代替スプライシングを調節することを示しています。C. elegans変異体では、UNC-75またはそのターゲットを欠いているため、軸索を再生することは成長コーンを形成しますが、拡張が不足しています。これらの所見を哺乳類の軸索再生に拡張すると、マウスCelf2発現が末梢神経損傷後に上方制御され、Celf2変異マウスが軸索再生に欠陥があることを示します。さらに、いくつかの構文のmRNAは、CELF2依存規制を示します。私たちのデータは、再生後の軸索拡張において保存された役割を伴う転写後の調節経路を描写します。

Axon injury triggers dramatic changes in gene expression. While transcriptional regulation of injury-induced gene expression is widely studied, less is known about the roles of RNA binding proteins (RBPs) in post-transcriptional regulation during axon regeneration. In C. elegans the CELF (CUGBP and Etr-3 Like Factor) family RBP UNC-75 is required for axon regeneration. Using crosslinking immunoprecipitation coupled with deep sequencing (CLIP-seq) we identify a set of genes involved in synaptic transmission as mRNA targets of UNC-75. In particular, we show that UNC-75 regulates alternative splicing of two mRNA isoforms of the SNARE Syntaxin/unc-64. In C. elegans mutants lacking unc-75 or its targets, regenerating axons form growth cones, yet are deficient in extension. Extending these findings to mammalian axon regeneration, we show that mouse Celf2 expression is upregulated after peripheral nerve injury and that Celf2 mutant mice are defective in axon regeneration. Further, mRNAs for several Syntaxins show CELF2 dependent regulation. Our data delineate a post-transcriptional regulatory pathway with a conserved role in regenerative axon extension.