DNAポリメラーゼθ（POLQ）、二本鎖切断修復、および癌

DNAポリメラーゼシータ（polθ）は、真菌ではありませんが、多くの真核生物のゲノムにエンコードされています。polθは、哺乳類細胞のpolq遺伝子によってコードされます。タンパク質のC末端3分の1は、原核生物ごホモログと比較して追加の挿入要素を備えたDNAポリメラーゼファミリーです。N末端3番目は、DNA依存性のATPase活性を持つヘリカーゼ様ドメインです。Polθは、多くのソースからのゲノム二本鎖切断（DSB）の修復において重要です。これらには、イオン化放射線とトポイソメラーゼ阻害剤によって形成された休憩、失速したDNA複製フォークで発生する破損、哺乳類免疫系の多様化ステップ中に導入された破損、およびCRISPR-CAS9によって誘発されるDSBが含まれます。polθは、「代替エンド接合」（altej）と呼ばれるDSB修復のルートに関与します。Altejは、DNA結合Kuタンパク質複合体とは無関係であり、DNA末端切除が必要です。Polθは、DNA配列微小ホモロジーを抱える2つの切除された3 '末端の結合を媒介することができます。Altej中のPolθ作用の「署名」は、より長い微小ホモログを頻繁に利用することであり、結合サイトでの追加シーケンスを挿入することです。エンド結合のメカニズムは、Polθの能力を使用して、アクティブサイトの一意の接点を介して3 '末端をしっかりと把握し、最小ペアのプライマーからの拡張を可能にします。polθは、染色体転座の頻度の制御に関与し、大きな削除を制限することによりゲノムの完全性を保持します。また、DNAベース切除修復にバックアップの役割を果たす可能性があります。POLQは、乳がん、卵巣癌、その他の癌タイプの臨床結果の低下と強く相関する同様に上方制御された遺伝子のクラスターのメンバーです。polθの阻害は、放射線感覚の併用療法のための説得力のあるアプローチです。

DNA polymerase theta (pol θ) is encoded in the genomes of many eukaryotes, though not in fungi. Pol θ is encoded by the POLQ gene in mammalian cells. The C-terminal third of the protein is a family A DNA polymerase with additional insertion elements relative to prokaryotic homologs. The N-terminal third is a helicase-like domain with DNA-dependent ATPase activity. Pol θ is important in the repair of genomic double-strand breaks (DSBs) from many sources. These include breaks formed by ionizing radiation and topoisomerase inhibitors, breaks arising at stalled DNA replication forks, breaks introduced during diversification steps of the mammalian immune system, and DSB induced by CRISPR-Cas9. Pol θ participates in a route of DSB repair termed "alternative end-joining" (altEJ). AltEJ is independent of the DNA binding Ku protein complex and requires DNA end resection. Pol θ is able to mediate joining of two resected 3' ends harboring DNA sequence microhomology. "Signatures" of Pol θ action during altEJ are the frequent utilization of longer microhomologies, and the insertion of additional sequences at joining sites. The mechanism of end-joining employs the ability of Pol θ to tightly grasp a 3' terminus through unique contacts in the active site, allowing extension from minimally paired primers. Pol θ is involved in controlling the frequency of chromosome translocations and preserves genome integrity by limiting large deletions. It may also play a backup role in DNA base excision repair. POLQ is a member of a cluster of similarly upregulated genes that are strongly correlated with poor clinical outcome for breast cancer, ovarian cancer and other cancer types. Inhibition of pol θ is a compelling approach for combination therapy of radiosensitization.