治療薬としてのスプライススイッチアンチセンスオリゴヌクレオチド

スプライススイッチングオリゴヌクレオチド（SSO）は、RNA-RNA塩基対またはタンパク質-RNA結合相互作用をブロックすることにより、前mRNAを塩基対に塩基対で破壊する短い、合成、アンチセンス、修飾核酸です。それは、スプライシング機械の成分とpre-mRNAの間で発生します。pre-mRNAのスプライシングは、タンパク質コーディング遺伝子の大部分を適切に発現するために必要であるため、プロセスを標的とすることで、遺伝子からタンパク質産生を操作する手段が提供されます。スプライシング変調は、正常なスプライシングの破壊につながる突然変異によって引き起こされる疾患の場合や、遺伝子転写産物の正常なスプライシングプロセスを妨害する場合に特に価値があります。SSOは、治療的にスプライシングをターゲットにし、変更する効果的かつ具体的な方法を提供します。ここでは、前mRNAスプライシングをSSOSで標的にして変更するために使用されるさまざまなアプローチについて説明します。核酸の修飾について詳しく説明し、それらを有望な治療薬にし、効果的なSSO薬を作成するための課題について議論します。現在、臨床試験でテストされているデュシェンヌ筋ジストロフィーと脊髄筋萎縮を治療するために設計されたSSOSの開発を強調しています。

Splice-switching oligonucleotides (SSOs) are short, synthetic, antisense, modified nucleic acids that base-pair with a pre-mRNA and disrupt the normal splicing repertoire of the transcript by blocking the RNA-RNA base-pairing or protein-RNA binding interactions that occur between components of the splicing machinery and the pre-mRNA. Splicing of pre-mRNA is required for the proper expression of the vast majority of protein-coding genes, and thus, targeting the process offers a means to manipulate protein production from a gene. Splicing modulation is particularly valuable in cases of disease caused by mutations that lead to disruption of normal splicing or when interfering with the normal splicing process of a gene transcript may be therapeutic. SSOs offer an effective and specific way to target and alter splicing in a therapeutic manner. Here, we discuss the different approaches used to target and alter pre-mRNA splicing with SSOs. We detail the modifications to the nucleic acids that make them promising therapeutics and discuss the challenges to creating effective SSO drugs. We highlight the development of SSOs designed to treat Duchenne muscular dystrophy and spinal muscular atrophy, which are currently being tested in clinical trials.