トリプルネガティブ乳がん分子サブタイプの改良：ネオアジュバント化学療法の選択への影響

Triple陰性乳がん（TNBC）は、遺伝子発現プロファイリングによって異なる分子サブタイプに分類できる不均一な疾患です。治療が困難な癌と考えられていると、TNBC患者の一部はネオアジュバント化学療法から大幅に恩恵を受け、全生存率がはるかに優れています。BRCA1/2突然変異状態以外では、現在の化学療法に反応する可能性が最も高い患者を特定するためにバイオマーカーは存在しません。そして、これまで、TNBC患者にはFDA承認の標的療法は利用できません。以前は、6つの分子サブタイプTNBC（TNBCTYPE）を識別するアプローチを開発しました。各サブタイプは、標準ケア化学療法に対するユニークなオントロジーと微分応答を表示しました。腫瘍標本のさまざまな組織学的景観の複雑さを考えると、組織病理学的定量化とレーザーキャプチャー微小測光を使用して、前述の免疫調節（IM）および間葉系幹様（MSL）サブタイプの転写産物が浸透性リンパ球および腫瘍の浸透性と腫瘍の原因となっていることを決定しました。関連する間質細胞。したがって、TNBC分子サブタイプを6つ（TNBCTYPE）から4つの（TNBCTYPE-4）腫瘍特異的サブタイプ（BL1、BL2、M、およびLAR）に洗練し、診断年齢、グレード、局所および遠隔疾患の進行および組織病理学の違いを示しました。5つの公開されたネオアジュバント化学療法乳がん遺伝子発現データセットを使用して、本質的な（PAM50）またはTNBCTYPEアプローチのいずれかを使用して、前処理生検からの300人以上のTNBC患者の化学療法応答を遡及的に評価しました。TNBC患者の組み合わせた分析により、TNBCサブタイプは、BL1患者の41％がBL2で18％、95％の信頼区間で29％が病理学的完全な反応を達成していると同様のネオアジュバント化学療法に反応して有意に異なることが実証されました（CIS; [33、51]、[9、28]、[17、41]、それぞれ）。総称して、既存の化学療法の選択と組み合わせが分子TNBCサブタイプの知識によって指示された場合、TNBC患者に改善された結果を達成できるという仮説をテストするために設計された臨床試験を通知できる前臨床データを提供します。

Triple-negative breast cancer (TNBC) is a heterogeneous disease that can be classified into distinct molecular subtypes by gene expression profiling. Considered a difficult-to-treat cancer, a fraction of TNBC patients benefit significantly from neoadjuvant chemotherapy and have far better overall survival. Outside of BRCA1/2 mutation status, biomarkers do not exist to identify patients most likely to respond to current chemotherapy; and, to date, no FDA-approved targeted therapies are available for TNBC patients. Previously, we developed an approach to identify six molecular subtypes TNBC (TNBCtype), with each subtype displaying unique ontologies and differential response to standard-of-care chemotherapy. Given the complexity of the varying histological landscape of tumor specimens, we used histopathological quantification and laser-capture microdissection to determine that transcripts in the previously described immunomodulatory (IM) and mesenchymal stem-like (MSL) subtypes were contributed from infiltrating lymphocytes and tumor-associated stromal cells, respectively. Therefore, we refined TNBC molecular subtypes from six (TNBCtype) into four (TNBCtype-4) tumor-specific subtypes (BL1, BL2, M and LAR) and demonstrate differences in diagnosis age, grade, local and distant disease progression and histopathology. Using five publicly available, neoadjuvant chemotherapy breast cancer gene expression datasets, we retrospectively evaluated chemotherapy response of over 300 TNBC patients from pretreatment biopsies subtyped using either the intrinsic (PAM50) or TNBCtype approaches. Combined analysis of TNBC patients demonstrated that TNBC subtypes significantly differ in response to similar neoadjuvant chemotherapy with 41% of BL1 patients achieving a pathological complete response compared to 18% for BL2 and 29% for LAR with 95% confidence intervals (CIs; [33, 51], [9, 28], [17, 41], respectively). Collectively, we provide pre-clinical data that could inform clinical trials designed to test the hypothesis that improved outcomes can be achieved for TNBC patients, if selection and combination of existing chemotherapies is directed by knowledge of molecular TNBC subtypes.