GATA6はEMTと腫瘍の普及を調節し、膵臓癌における補助化学療法に対する反応のマーカーです

背景と目的：癌におけるGATA因子の役割は最近注目を集めていますが、膵管腺癌（PDAC）におけるGATA6の機能は議論の余地があります。GATA6は腫瘍のサブセットで増幅され、発癌性であることが提案されていますが、高分化腫瘍では高いGATA6レベルは見られ、患者の転帰の改善に関連しています。対照的に、GATA6の腫瘍抑制機能は、遺伝的マウスモデルを使用して実証されました。PDACでGATA6関数を明確にすることを目指しました。 設計：GATA6機能のメカニズムを理解するために、PDAC細胞株とGATA6 Chip-seqおよびRNA-seqデータとGATA6サイレンシングと過剰発現を組み合わせました。次に、一次患者サンプルでの観察結果のいくつかを確認しましたが、そのいくつかは補助療法のためのESPAC-3無作為化臨床試験に含まれていました。 結果：GATA6は、in vitroで上皮間葉系遷移（EMT）およびin vivoでの細胞播種を阻害します。GATA6にはユニークな皮上表皮的および角質的機能があり、その転写調節は直接的であり、間接的にEMTに関与する他の転写因子の調節を暗示しています。GATA6は、上皮から上皮（ET2）遷移と一致して、分化の変化と基底様分子表現型の獲得に関連して腫瘍で失われます。基底様GATA6LOW腫瘍の患者は生存率が短く、アジュバント5-フルオロウラシル（5-FU）/ロイコボリンに対する反応が明らかに不十分です。ただし、培養細胞におけるGATA6発現の変調は、5-FUに対する反応を直接調節しません。 結論：GATA6腫瘍抑制機能、標準上皮分化の調節因子としての役割についての機械的洞察を提供し、GATA6発現の喪失は予後的であり、アジュバント療法に対する反応を予測することを提案します。

BACKGROUND AND AIMS: The role of GATA factors in cancer has gained increasing attention recently, but the function of GATA6 in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is controversial. GATA6 is amplified in a subset of tumours and was proposed to be oncogenic, but high GATA6 levels are found in well-differentiated tumours and are associated with better patient outcome. By contrast, a tumour-suppressive function of GATA6 was demonstrated using genetic mouse models. We aimed at clarifying GATA6 function in PDAC. DESIGN: We combined GATA6 silencing and overexpression in PDAC cell lines with GATA6 ChIP-Seq and RNA-Seq data, in order to understand the mechanism of GATA6 functions. We then confirmed some of our observations in primary patient samples, some of which were included in the ESPAC-3 randomised clinical trial for adjuvant therapy. RESULTS: GATA6 inhibits the epithelial-mesenchymal transition (EMT) in vitro and cell dissemination in vivo. GATA6 has a unique proepithelial and antimesenchymal function, and its transcriptional regulation is direct and implies, indirectly, the regulation of other transcription factors involved in EMT. GATA6 is lost in tumours, in association with altered differentiation and the acquisition of a basal-like molecular phenotype, consistent with an epithelial-to-epithelial (ET2) transition. Patients with basal-like GATA6low tumours have a shorter survival and have a distinctly poor response to adjuvant 5-fluorouracil (5-FU)/leucovorin. However, modulation of GATA6 expression in cultured cells does not directly regulate response to 5-FU. CONCLUSIONS: We provide mechanistic insight into GATA6 tumour-suppressive function, its role as a regulator of canonical epithelial differentiation, and propose that loss of GATA6 expression is both prognostic and predictive of response to adjuvant therapy.