ラミンB受容体はコレステロール合成に不可欠であり、疾患を引き起こす突然変異によって乱れます

ラミンB受容体（LBR）は、核層に関連して内部核膜に存在するポリトピック膜タンパク質です。ヒトLBRはコレステロール合成に不可欠であることを実証します。グリーンバーグ骨格異形成または毛皮の異常に関与するLBR変異誘導体は、LBR欠損ヒト細胞株のコレステロール補助栄養を救助できません。これらの先天性障害の機能喪失メカニズムと一致しています。これらの疾患の原因となるバリアントは、2つのクラスに分類されます。ステロール還元酵素ドメインのポイント変異摂動の酵素活性を摂動することにより、本質的な補因子NADPHに対する親和性を低下させ、LBRトランケーションは変異タンパク質を代謝的に不安定にし、内部核膜での急速な分解をもたらします。したがって、代謝的に不安定なLBRバリアントは、高等真核生物の内部核膜での以前に理解不可能なタンパク質代謝回転メカニズムの以前に不可能な調査を可能にする長年のモデル基質として機能する可能性があります。

Lamin B receptor (LBR) is a polytopic membrane protein residing in the inner nuclear membrane in association with the nuclear lamina. We demonstrate that human LBR is essential for cholesterol synthesis. LBR mutant derivatives implicated in Greenberg skeletal dysplasia or Pelger-Huët anomaly fail to rescue the cholesterol auxotrophy of a LBR-deficient human cell line, consistent with a loss-of-function mechanism for these congenital disorders. These disease-causing variants fall into two classes: point mutations in the sterol reductase domain perturb enzymatic activity by reducing the affinity for the essential cofactor NADPH, while LBR truncations render the mutant protein metabolically unstable, leading to its rapid degradation at the inner nuclear membrane. Thus, metabolically unstable LBR variants may serve as long-sought-after model substrates enabling previously impossible investigations of poorly understood protein turnover mechanisms at the inner nuclear membrane of higher eukaryotes.