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はじめに：裸のキューティクルホモログ2（NKD2）は、人間の乳がんおよび胃癌で頻繁にメチル化されることがわかりました。しかし、ヒト食道癌におけるNKD2のエピジェネティックな変化とメカニズムは不明のままです。 方法：メチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応、免疫組織化学分析、ウエスタンブロット、および異種移植マウスモデルを使用して、9つの食道癌細胞株と154例の原発性食道癌サンプルを分析しました。 結果：NKD2発現と完全なメチル化の喪失は、KYSE150およびTE1細胞で見つかりました。NKD2発現の減少とプロモーター領域の部分的なメチル化は、KYSE30、KYSE70、KYSE410、KYSE140、およびCOLO680細胞で観察されました。KYSE450およびTE8細胞では、高レベルのNKD2発現と非メチル化が検出されました。NKD2の再発現は、NKD2が発現していない細胞またはNKD2発現が還元された細胞の5-AZA-2'-デオキシチチジンによって誘導されました。NKD2は、ヒト原発性食道癌サンプルの53.2％でメチル化され（154の82）、プロモーター領域の高メチル化はNKD2の発現の減少と有意に関連していました（P <0.01）。NKD2メチル化は、腫瘍、ノード、および転移期およびリンパ節転移に関連していた（P <0.01）。我々の結果は、NKD2がプロモーター領域のメチル化によって調節され、NKD2のメチル化が食道癌の予後マーカーとして機能する可能性があることを示唆しています。私たちのさらなる研究は、NKD2が細胞増殖、コロニー形成、細胞浸潤、および移動を抑制し、食道癌細胞のG1/Sチェックポイント逮捕を誘導することを示しています。NKD2は、異種移植片腫瘍の成長を抑制し、ヒト食道癌細胞のWNTシグナル伝達を阻害しました。 結論：NKD2はしばしばヒト食道癌でメチル化されており、NKD2の発現はプロモーター領域のメチル化によって調節されます。NKD2は、in vitroおよびin vivoの両方でWntシグナル伝達を阻害することにより、食道がんの進行を抑制します。
はじめに：裸のキューティクルホモログ2（NKD2）は、人間の乳がんおよび胃癌で頻繁にメチル化されることがわかりました。しかし、ヒト食道癌におけるNKD2のエピジェネティックな変化とメカニズムは不明のままです。 方法：メチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応、免疫組織化学分析、ウエスタンブロット、および異種移植マウスモデルを使用して、9つの食道癌細胞株と154例の原発性食道癌サンプルを分析しました。 結果：NKD2発現と完全なメチル化の喪失は、KYSE150およびTE1細胞で見つかりました。NKD2発現の減少とプロモーター領域の部分的なメチル化は、KYSE30、KYSE70、KYSE410、KYSE140、およびCOLO680細胞で観察されました。KYSE450およびTE8細胞では、高レベルのNKD2発現と非メチル化が検出されました。NKD2の再発現は、NKD2が発現していない細胞またはNKD2発現が還元された細胞の5-AZA-2'-デオキシチチジンによって誘導されました。NKD2は、ヒト原発性食道癌サンプルの53.2％でメチル化され（154の82）、プロモーター領域の高メチル化はNKD2の発現の減少と有意に関連していました（P <0.01）。NKD2メチル化は、腫瘍、ノード、および転移期およびリンパ節転移に関連していた（P <0.01）。我々の結果は、NKD2がプロモーター領域のメチル化によって調節され、NKD2のメチル化が食道癌の予後マーカーとして機能する可能性があることを示唆しています。私たちのさらなる研究は、NKD2が細胞増殖、コロニー形成、細胞浸潤、および移動を抑制し、食道癌細胞のG1/Sチェックポイント逮捕を誘導することを示しています。NKD2は、異種移植片腫瘍の成長を抑制し、ヒト食道癌細胞のWNTシグナル伝達を阻害しました。 結論：NKD2はしばしばヒト食道癌でメチル化されており、NKD2の発現はプロモーター領域のメチル化によって調節されます。NKD2は、in vitroおよびin vivoの両方でWntシグナル伝達を阻害することにより、食道がんの進行を抑制します。
INTRODUCTION: Naked cuticle homolog 2 (NKD2) was found to be frequently methylated in human breast and gastric cancers. However, the epigenetic changes and mechanisms of NKD2 in human esophageal cancer remain unclear. METHODS: Nine esophageal cancer cell lines and 154 cases of primary esophageal cancer samples were analyzed using methylation-specific polymerase chain reaction, immunohistochemical analysis, Western blot, and xenograft mouse models. RESULTS: Loss of NKD2 expression and complete methylation were found in KYSE150 and TE1 cells. Reduced NKD2 expression and partial methylation of the promoter region were observed in KYSE30, KYSE70, KYSE410, KYSE140, and COLO680 cells. High levels of NKD2 expression and unmethylation were detected in KYSE450 and TE8 cells. Reexpression of NKD2 was induced by 5-aza-2'-deoxycytidine in cells in which NKD2 was not expressed or cells in which NKD2 expression was reduced. NKD2 was methylated in 53.2% of human primary esophageal cancer samples (82 of 154), and promoter region hypermethylation was significantly associated with reduced expression of NKD2 (p < 0.01). NKD2 methylation was associated with tumor, node, and metastasis stage and lymph node metastasis (p < 0.01). Our results suggest that NKD2 is regulated by promoter region methylation and that methylation of NKD2 may serve as a prognostic marker in esophageal cancer. Our further studies demonstrate that NKD2 suppresses cell proliferation, colony formation, cell invasion, and migration and also induces G1/S checkpoint arrest in esophageal cancer cells. NKD2 suppressed xenograft tumor growth and inhibited Wnt signaling in human esophageal cancer cells. CONCLUSIONS: NKD2 is frequently methylated in human esophageal cancer, and the expression of NKD2 is regulated by promoter region methylation. NKD2 suppresses esophageal cancer progression by inhibiting Wnt signaling both in vitro and in vivo.
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