HTLV-1ウイルス因子HBZは、CCR4がT細胞の移動と増殖を促進するように誘導します

ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）は、感染した人の成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）およびその他の炎症性疾患を引き起こします。ただし、HTLV-1がT細胞をどのように変換するかを完全に理解していることが不足しています。ATL細胞およびHTLV-1感染細胞上のケモカイン受容体CCR4の発現は、CCR4がHTLV-1によって引き起こされるATLおよび炎症性疾患の特徴を媒介する可能性があるという仮説を示唆しました。この研究では、HTLV-1によってエンコードされた構成的に発現したHTLV-1 BZIP因子（HBZ）がCCR4とT細胞増殖と移動を促進する能力を誘導する原因であることを示しています。HBZの異所性発現は、ヒトおよびマウスT細胞におけるCCR4の発現を刺激するのに十分でした。逆に、ATL細胞株でのHBZサイレンシングは、CCR4発現を阻害するのに十分でした。機構的調査により、HBZはCD4（+）T細胞でGATA3発現を誘導し、それによりCCR4プロモーターからの転写を活性化することが示されました。ATLの確立されたエアポーチモデルでは、HBZトランスジェニックマウス（HBZ-TGマウス）のCD4（+）T細胞が、非トランスジェニックマウスのものと比較して、ポーチに優先的に移動したことが観察されました。HBZ-TGマウスにおけるCD4（+）T細胞の移動は、CCR4拮抗薬による治療により阻害されました。増殖（KI67（+））CD4（+）T細胞は、高レベルのCCR4およびCD103を発現することがわかりました。さらに、HBZ-TGマウスのCD4（+）T細胞増殖は、CCR4リガンドCCL17および22およびCD103リガンドE-カドヘリンによる座標処理により増強されました。この発見と一致して、臨床皮膚病変のATL細胞はCCR4、CD103、およびKI67に対して頻繁に陽性であることがわかりました。まとめると、我々の結果は、HBZがT細胞でCCR4発現を活性化して移動と増殖を増強する方法を示しています。これは、HTLV-1の病因に関連する2つの現象です。がん解像度;76（17）;5068-79。©2016 AACR。

Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) causes adult T-cell leukemia-lymphoma (ATL) and other inflammatory diseases in infected individuals. However, a complete understanding of how HTLV-1 transforms T cells is lacking. Expression of the chemokine receptor CCR4 on ATL cells and HTLV-1-infected cells suggested the hypothesis that CCR4 may mediate features of ATL and inflammatory diseases caused by HTLV-1. In this study, we show that the constitutively expressed HTLV-1 bZIP factor (HBZ) encoded by HTLV-1 is responsible for inducing CCR4 and its ability to promote T-cell proliferation and migration. Ectopic expression of HBZ was sufficient to stimulate expression of CCR4 in human and mouse T cells. Conversely, HBZ silencing in ATL cell lines was sufficient to inhibit CCR4 expression. Mechanistic investigations showed that HBZ induced GATA3 expression in CD4(+) T cells, thereby activating transcription from the CCR4 promoter. In an established air pouch model of ATL, we observed that CD4(+) T cells of HBZ transgenic mice (HBZ-Tg mice) migrated preferentially to the pouch, as compared with those in nontransgenic mice. Migration of CD4(+) T cells in HBZ-Tg mice was inhibited by treatment with a CCR4 antagonist. Proliferating (Ki67(+)) CD4(+) T cells were found to express high levels of CCR4 and CD103. Further, CD4(+) T-cell proliferation in HBZ-Tg mice was enhanced by coordinate treatment with the CCR4 ligands CCL17 and 22 and with the CD103 ligand E-cadherin. Consistent with this finding, we found that ATL cells in clinical skin lesions were frequently positive for CCR4, CD103, and Ki67. Taken together, our results show how HBZ activates CCR4 expression on T cells to augment their migration and proliferation, two phenomena linked to HTLV-1 pathogenesis. Cancer Res; 76(17); 5068-79. ©2016 AACR.