RAC-GEFドメインに特有の変異

背景：神経発達障害は数十年にわたって臨床遺伝学に挑戦してきました。700を超える遺伝子が関係し、その多くは不明のままです。全エクソームシーケンスの適用は、神経病原性を促進する病原性メカニズムを解明するのに役立つ新しい遺伝子と変異体の発見を通じて、遺伝子型/表現型のギャップを閉じる際に極めて重要なことを証明しています。そのような発見の1つには、最近神経発達の遅延に関与した遺伝子であるTrioが含まれます。TRIOは、GTPase RAC1を活性化することによりアクチン細胞骨格のダイナミクスを制御するDBLファミリーグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）およびニューロン発達の主要な調節因子です。 方法：世界的な発達遅延、小頭症、軽度の異形を呈する家族には、全エクソームシーケンスが行われました。父/娘のエクソーム分析が実行され、4人の個人に関する確認サンガーシーケンスと分離分析が続きました。さらに3人の患者が解読発生障害（DDD）研究を通じて募集されました。患者固有のトリオタンパク質突然変異を使用して、機能的研究が行われました。 結果：トリオのフレームシフトの削除を特定し、それを支配的に隔離しました。DDDからのデータを精査することにより、トリオにde novoミスセンス変異を抱いた同様の表現型を持つ3人の無関係な子供をさらに特定しました。生化学的研究により、4つの家族のうち3つの家族で、トリオ変異によりRac1の活性化が著しく減少したことが実証されました。 結論：トリオのフレームシフト削除に関連する継承された世界的な発達遅延表現型について説明します。さらに、同じ一貫した表現型、知的障害、微小頭症、および顕著なデジタル機能を備えたディスモーフィズムに関連するTRIOにおける病原性de novoミスセンス変異を特定します。さらに、トリオタンパク質関数におけるGEFドメインの重要性を機能的に検証します。私たちの研究は、ゲノム技術が神経発達障害の理解を診断および進歩させることにおいて、どのように再び多産を証明しているかを示しています。

BACKGROUND: Neurodevelopmental disorders have challenged clinical genetics for decades, with over 700 genes implicated and many whose function remains unknown. The application of whole-exome sequencing is proving pivotal in closing the genotype/phenotype gap through the discovery of new genes and variants that help to unravel the pathogenic mechanisms driving neuropathogenesis. One such discovery includes TRIO, a gene recently implicated in neurodevelopmental delay. Trio is a Dbl family guanine nucleotide exchange factor (GEF) and a major regulator of neuronal development, controlling actin cytoskeleton dynamics by activating the GTPase Rac1. METHODS: Whole-exome sequencing was undertaken on a family presenting with global developmental delay, microcephaly and mild dysmorphism. Father/daughter exome analysis was performed, followed by confirmatory Sanger sequencing and segregation analysis on four individuals. Three further patients were recruited through the deciphering developmental disorders (DDD) study. Functional studies were undertaken using patient-specific Trio protein mutations. RESULTS: We identified a frameshift deletion in TRIO that segregated autosomal dominantly. By scrutinising data from DDD, we further identified three unrelated children with a similar phenotype who harboured de novo missense mutations in TRIO. Biochemical studies demonstrated that in three out of four families, the Trio mutations led to a markedly reduced Rac1 activation. CONCLUSIONS: We describe an inherited global developmental delay phenotype associated with a frameshift deletion in TRIO. Additionally, we identify pathogenic de novo missense mutations in TRIO associated with the same consistent phenotype, intellectual disability, microcephaly and dysmorphism with striking digital features. We further functionally validate the importance of the GEF domain in Trio protein function. Our study demonstrates how genomic technologies are yet again proving prolific in diagnosing and advancing the understanding of neurodevelopmental disorders.