MEK1/2阻害剤であるCobimetinibを評価するためのヒューマンIフェーズI研究は、進行した固形腫瘍患者に毎日投与されます

MEK1/2阻害剤である客観的なコビメチニブを、進行した固形腫瘍の患者に投与して、安全性、薬物動態、薬力学、および抗腫瘍活性を評価しました。用量エスカレーションの方法、3+3デザインが使用されました。経口コビメチニブは、21日/7日間のオフ（21/7）または14日間の14日間のオフ（14/14）のスケジュールで1日1回投与されました。1日目および定常状態の薬物動態（PK）分析のために、連続血漿サンプルを収集しました。膨張段階では、RASまたはRAF変異腫瘍の患者は、21/7または14/14のスケジュールの最大耐量（MTD）で治療されました。結果97人の患者がコビメチニブを投与されました。21/7の用量エスカレーションでは、36人の患者が8つのコホート（0.05 mg/kg-80 mg）に登録しました。用量制限毒性（DLT）は、グレード4肝脳症、グレード3の下痢、グレード3発疹でした。14/14の用量エスカレーションでは、20人の患者が4つのコホート（60-125 mg）に登録しました。DLTはグレード3発疹であり、可逆的網膜下液の存在に関連するグレード3のぼやけた視力でした。MTDは、21/7スケジュールで60 mg、14/14スケジュールで100 mgでした。コビメチニブPKは、曝露の線量率が増加することを示しました。コビメチニブに起因する最も頻繁な有害事象は、下痢、発疹、疲労、浮腫、吐き気、嘔吐でした。60 mg（21/7）または100 mg（14/14）の用量で治療された患者では、1つの未確認の完全な応答と6つの確認された部分反応が観察されました。すべての反応は黒色腫患者で発生しました。6はBRAF（V600E）変異を抱いていました。結論コビメチニブは一般に忍容性が高く、BRAF（V600E）変異体黒色腫患者で耐久性が観察されました。他の治療法と組み合わせたコビメチニブの評価が進行中です。

Objective Cobimetinib, a MEK1/2 inhibitor, was administered to patients with advanced solid tumors to assess safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and anti-tumor activity. Methods For dose-escalation, a 3 + 3 design was used. Oral cobimetinib was administered once daily on a 21-day on/7-day off (21/7) or a 14-day on/14-day off (14/14) schedule. Serial plasma samples were collected for pharmacokinetic (PK) analysis on Day 1 and at steady state. In expansion stages, patients with RAS or RAF mutant tumors were treated at the maximum tolerated dose (MTD) of the 21/7 or 14/14 schedule. Results Ninety-seven patients received cobimetinib. In the 21/7 dose escalation, 36 patients enrolled in 8 cohorts (0.05 mg/kg-80 mg). Dose-limiting toxicities (DLTs) were Grade 4 hepatic encephalopathy, Grade 3 diarrhea, and Grade 3 rash. In the 14/14 dose escalation, 20 patients enrolled in 4 cohorts (60-125 mg). DLTs were Grade 3 rash and Grade 3 blurred vision associated with presence of reversible subretinal fluid. The MTD was 60 mg on 21/7 schedule and 100 mg on 14/14 schedule. Cobimetinib PK showed dose-proportional increases in exposure. The most frequent adverse events attributed to cobimetinib were diarrhea, rash, fatigue, edema, nausea, and vomiting. In patients treated at the 60-mg (21/7) or 100-mg (14/14) dose, one unconfirmed complete response and 6 confirmed partial responses were observed. All responses occurred in melanoma patients; 6 harbored the BRAF(V600E) mutation. Conclusions Cobimetinib is generally well tolerated and durable responses were observed in BRAF(V600E) mutant melanoma patients. Evaluation of cobimetinib in combination with other therapies is ongoing.