小分子由来RHO阻害に関するハサミ脊髄損傷研究：臨床研究プロトコル

はじめに：承認された鎮痛薬および抗炎症薬イブプロフェンとインドメタシンは、軸索損傷後の軸索発芽を妨げる重要な酵素である小さなGTPase RhoAをブロックします。中枢神経系に効果的な方法でのRho経路の阻害には、正統派のシクロオキシゲナーゼブロッキング効果と比較して、より高い用量が必要です。脊髄損傷（SCI）に関する前臨床研究は、イブプロフェン/インドメタシン媒介Rho阻害後の運動回収の改善を意味します。これは、基礎となる実験的証拠のメタ分析によって再評価されています。これは、ビヒクルコントロールと比較してイブプロフェン/インドメタシン治療後に達成された運動転帰に関する全体的な効果サイズ20.2％を示しています。さらに、イブプロフェン/インドメタシンは、SCI後の病気の行動、非神経性炎症反応症候群（SIRS）、神経障害性疼痛、異所性骨骨化も制限する可能性があります。その結果、急性SCI後の「小分子」媒介Rho阻害は臨床調査を保証します。 方法と分析：急性外傷性の運動補完SCI後の高用量イブプロフェン治療に関する研究者が開始した臨床的非盲検パイロット試験のプロトコル。N = 12人の患者のサンプルは、それぞれ2400 mg/日のイブプロフェンで治療された2つのコホートにそれぞれ4週間または12週間登録されます。主要な安全性のエンドポイントは、主に胃十二指腸出血の重度の有害事象の発生です。二次エンドポイントは、薬物動態、実現可能性、および神経障害、神経障害性疼痛、異所性の骨化に対する予備的な影響です。一次安全分析は、重度の胃腸出血の発生率に基づいています。追加の分析は、主に記述的でカジックです。 倫理と普及：臨床試験プロトコルは、責任あるドイツ国家倫理委員会と連邦医薬品および医療機器研究所によって承認されました。この研究は、ヘルシンキ宣言、良好な臨床診療の原則、およびすべての適用可能な規制に準拠しています。この安全性および薬物動態試験は、その後のランダム化比較試験の計画を通知します。一次および二次的な結果評価の結果に関係なく、臨床試験は査読付きジャーナルの出版物として報告されます。 試用登録番号：NCT02096913;プレの結果。

INTRODUCTION: The approved analgesic and anti-inflammatory drugs ibuprofen and indometacin block the small GTPase RhoA, a key enzyme that impedes axonal sprouting after axonal damage. Inhibition of the Rho pathway in a central nervous system-effective manner requires higher dosages compared with orthodox cyclooxygenase-blocking effects. Preclinical studies on spinal cord injury (SCI) imply improved motor recovery after ibuprofen/indometacin-mediated Rho inhibition. This has been reassessed by a meta-analysis of the underlying experimental evidence, which indicates an overall effect size of 20.2% regarding motor outcome achieved after ibuprofen/indometacin treatment compared with vehicle controls. In addition, ibuprofen/indometacin may also limit sickness behaviour, non-neurogenic systemic inflammatory response syndrome (SIRS), neuropathic pain and heterotopic ossifications after SCI. Consequently, 'small molecule'-mediated Rho inhibition after acute SCI warrants clinical investigation. METHODS AND ANALYSIS: Protocol of an investigator-initiated clinical open-label pilot trial on high-dose ibuprofen treatment after acute traumatic, motor-complete SCI. A sample of n=12 patients will be enrolled in two cohorts treated with 2400 mg/day ibuprofen for 4 or 12 weeks, respectively. The primary safety end point is an occurrence of serious adverse events, primarily gastroduodenal bleedings. Secondary end points are pharmacokinetics, feasibility and preliminary effects on neurological recovery, neuropathic pain and heterotopic ossifications. The primary safety analysis is based on the incidence of severe gastrointestinal bleedings. Additional analyses will be mainly descriptive and casuistic. ETHICS AND DISSEMINATION: The clinical trial protocol was approved by the responsible German state Ethics Board, and the Federal Institute for Drugs and Medical Devices. The study complies with the Declaration of Helsinki, the principles of Good Clinical Practice and all further applicable regulations. This safety and pharmacokinetics trial informs the planning of a subsequent randomised controlled trial. Regardless of the result of the primary and secondary outcome assessments, the clinical trial will be reported as a publication in a peer-reviewed journal. TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT02096913; Pre-results.