PKCの活性化は、HUDサイレンティング神経芽細胞腫細胞のADAM10欠損に対抗します

ニューロンのELAV/HU（NELAV）は、主に標的mRNAベアリングの安定性および/または翻訳速度を増加させることにより遺伝子発現を調節するRNA結合タンパク質です。NELAV標的転写産物の中には、神経保護SAβPPαペプチドの産生につながるアミロイド-βタンパク質前駆体（AβPP）の非アミロイド形成プロセシングに関与するα-セクレターゼであるAdam10があります。この研究の目的は、NELAVの枯渇がヒトSH-SY5Y神経芽細胞腫細胞におけるADAM10発現に影響するかどうかを評価することでした。また、Nelavタンパク質カスケードを活性化できる分子であるブリオスタチン-1の効果も研究しました。特定のHUD/NELAV遺伝子サイレンシングは、NELAVとADAM10の両方のタンパク質含有量を減少させました。同様の結果は、野生型SH-SY5Y細胞のAβ40処理によって得られました。HUDサイレンシング細胞では、ブリオスタチン-1への曝露は、NELAV/ADAM10基底レベルを回復することにより、NELAVとADAM10タンパク質の両方のタンパク質のダウンレギュレーションに対抗しました。また、Aβ40の課題やHUDサイレンシングによって損なわれていないと思われるSAβPPα放出は、ブリオスタチン-1によって好まれることがわかりました。全体として、これらの発見は、NELAV含有量の欠乏がADAM10発現に悪影響を及ぼし、ELAVカスケードを活性化する分子によって利益を得ることができる神経変性疾患に役割を果たす可能性があることを強く示唆しています。

Neuronal ELAV/Hu (nELAV) are RNA-binding proteins that mainly regulate gene expression by increasing the stability and/or translation rate of target mRNAs bearing ARE (adenine and uracil-rich elements) sequences. Among nELAV target transcripts there is ADAM10, an α-secretase involved in the non-amyloidogenic processing of the amyloid-β protein precursor (AβPP) which leads to the production of the neuroprotective sAβPPα peptide. The aim of this study was to evaluate if nELAV depletion affects ADAM10 expression in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. We also studied the effects of Bryostatin-1, a molecule able to activate nELAV protein cascade. The specific HuD/nELAV gene silencing decreased both nELAV and ADAM10 protein contents; similar results were obtained by Aβ40 treatment in wild-type SH-SY5Y cells. In HuD-silenced cells, the exposure to Bryostatin-1 counteracted both nELAV and ADAM10 proteins downregulation, by restoring nELAV/ADAM10 basal levels. We also found that sAβPPα release, which seemed not to be compromised by Aβ40 challenge or HuD-silencing, was favored by Bryostatin-1. Overall, these findings strongly suggest that a deficiency in nELAV content negatively affects ADAM10 expression and may play a role in neurodegenerative diseases, which may benefit by molecules activating ELAV cascade.