カドヘリンの繰り返し1-4の異なるアフィニティおよび特異性媒介領域を使用する逆平行プロトカドヘリンホモダイマー

プロトカダリン（PCDH）は、ニューロンがニューロンネットワークを発達および維持するために使用される細胞接着およびシグナル伝達タンパク質であり、細胞外カドヘリン（EC）反復ドメイン間のトランス同性愛相互作用に依存しています。クラスター化されたPCDHSのγサブファミリーのメンバーであるヒトPCDHγB3の反副平行EC1-4ホモダイマーの構造を提示します。α、β、およびγクラスター化されたPCDHアイソフォームの構造と配列の比較は、主に極性残基のアイソフォーム特異的保存を含むEC2およびEC3のループ領域構造と組成の多様化を通じて、サブファミリーが異なる方法で特異性をエンコードすることを示しています。対照的に、EC1/EC4インターフェイスは、非選択的二量体化親和性を提供する疎水性相互作用で構成されています。シーケンス共進化分析を使用して、非クラスター化されたPCDHファミリーにおける同様の反平行EC1-4相互作用の証拠が見つかりました。したがって、EC1-4逆平行ホモダイマーは、これらの異なるプロトカダリンファミリーの発散の前に進化した一般的な相互作用戦略であると推測します。

Protocadherins (Pcdhs) are cell adhesion and signaling proteins used by neurons to develop and maintain neuronal networks, relying on trans homophilic interactions between their extracellular cadherin (EC) repeat domains. We present the structure of the antiparallel EC1-4 homodimer of human PcdhγB3, a member of the γ subfamily of clustered Pcdhs. Structure and sequence comparisons of α, β, and γ clustered Pcdh isoforms illustrate that subfamilies encode specificity in distinct ways through diversification of loop region structure and composition in EC2 and EC3, which contains isoform-specific conservation of primarily polar residues. In contrast, the EC1/EC4 interface comprises hydrophobic interactions that provide non-selective dimerization affinity. Using sequence coevolution analysis, we found evidence for a similar antiparallel EC1-4 interaction in non-clustered Pcdh families. We thus deduce that the EC1-4 antiparallel homodimer is a general interaction strategy that evolved before the divergence of these distinct protocadherin families.