脂肪細胞におけるNAMPTを介したNAD（+）生合成は、マウスの脂肪組織機能とマルチオルガンインスリン感受性を調節します

肥満は、脂肪組織の機能不全と多臓器インスリン抵抗性に関連しています。しかし、そのような肥満関連の全身代謝合併症のメカニズムは明らかではありません。ここでは、肥満および老化したげっ歯類と人々の脂肪組織の減少が知られている速度制限NAD（+）生合成酵素であるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAMPT）の脂肪細胞特異的欠失を持つマウスを特徴づけました。脂肪細胞特異的なナンププトノックアウトマウスは、脂肪組織、肝臓、骨格筋および脂肪組織機能障害に重度のインスリン抵抗性があり、血漿遊離脂肪酸濃度の増加と主要なインセンシ酸アディポネクチンの原生生物濃度の低下により現れたことがわかりました。NAMPTの喪失は、脂肪組織におけるCDK5およびPPARγ（セリン-273）のリン酸化を増加させ（セリン-273）、肥満結合リン酸化PPARγ標的の遺伝子発現を減少させました。これらの有害な変化は、ロシグリタゾンまたは重要なNAD（+）中間体のニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）を投与することにより正規化されました。集合的に、我々の結果は、肥満関連の全身代謝障害、特にマルチオルガンインスリン抵抗性に関する重要な機構的および治療的洞察を提供します。

Obesity is associated with adipose tissue dysfunction and multi-organ insulin resistance. However, the mechanisms of such obesity-associated systemic metabolic complications are not clear. Here, we characterized mice with adipocyte-specific deletion of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), a rate-limiting NAD(+) biosynthetic enzyme known to decrease in adipose tissue of obese and aged rodents and people. We found that adipocyte-specific Nampt knockout mice had severe insulin resistance in adipose tissue, liver, and skeletal muscle and adipose tissue dysfunction, manifested by increased plasma free fatty acid concentrations and decreased plasma concentrations of a major insulin-sensitizing adipokine, adiponectin. Loss of Nampt increased phosphorylation of CDK5 and PPARγ (serine-273) and decreased gene expression of obesity-linked phosphorylated PPARγ targets in adipose tissue. These deleterious alterations were normalized by administering rosiglitazone or a key NAD(+) intermediate, nicotinamide mononucleotide (NMN). Collectively, our results provide important mechanistic and therapeutic insights into obesity-associated systemic metabolic derangements, particularly multi-organ insulin resistance.