肺の大細胞神経内分泌癌のゲノムプロファイリング

目的：肺の大細胞神経内分泌癌（LCNEC）は、小細胞肺癌（SCLC）と多くの臨床的特徴を共有していますが、その分子の特徴についてはほとんど知られていません。肺LCNECを分析して、生物学的に関連するゲノム変化を特定しました。 実験設計：78のLCNECサンプル上の244のがん関連遺伝子のすべてのコーディングエクソンの標的キャプチャシーケンスを実行しました[65の外科的に切除された症例には、非小細胞肺癌（NSCLC）タイプと個別に分析された10のLCNECを含み、13の高度なケース]。遺伝的変化の頻度を141のSCLC（50の外科的に切除した症例および91の進行症例の生検）の頻度と比較しました。 結果：TP53（71％）およびRB1（26％）の不活性化変異の比較的高い有病率を発見しましたが、RB1の変異頻度はSCLCS（40％、P = 0.039）の変異頻度よりも低かった。さらに、PI3K/Akt/mTOR経路の遺伝的変化は、腫瘍の12（15％）で検出されました：PIK3CA 3％、PTEN 4％、AKT2 4％、RICTOR 5％、およびMTOR 1％。他の活性化変化は、KRAS（6％）、FGFR1（5％）、キット（4％）、ERBB2（4％）、HRAS（1％）、およびEGFR（1％）で検出されました。NSCLCSと組み合わせたLCNECの10症例のうち5例は、以前に報告されたドライバー遺伝子の変化を抱いており、そのすべてが2つのコンポーネント間で共有されていました。2つの成分間の候補体性変異の一致率の中央値は71％（範囲、60％-100％）でした。 結論：LCNECは、PI3K/AKT/MTOR経路やその他の遺伝子変化などの有望な治療標的を含む、SCLCと同様のゲノムプロファイルを持っています。シーケンスベースの分子プロファイリングは、標的療法のためにLCNECで保証されています。Clin Cancer Res;23（3）;757-65。©2016 AACR。

PURPOSE: Although large-cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) of the lung shares many clinical characteristics with small-cell lung cancer (SCLC), little is known about its molecular features. We analyzed lung LCNECs to identify biologically relevant genomic alterations. EXPERIMENTAL DESIGN: We performed targeted capture sequencing of all the coding exons of 244 cancer-related genes on 78 LCNEC samples [65 surgically resected cases, including 10 LCNECs combined with non-small cell lung cancer (NSCLC) types analyzed separately, and biopsies of 13 advanced cases]. Frequencies of genetic alterations were compared with those of 141 SCLCs (50 surgically resected cases and biopsies of 91 advanced cases). RESULTS: We found a relatively high prevalence of inactivating mutations in TP53 (71%) and RB1 (26%), but the mutation frequency in RB1 was lower than that in SCLCs (40%, P = 0.039). In addition, genetic alterations in the PI3K/AKT/mTOR pathway were detected in 12 (15%) of the tumors: PIK3CA 3%, PTEN 4%, AKT2 4%, RICTOR 5%, and mTOR 1%. Other activating alterations were detected in KRAS (6%), FGFR1 (5%), KIT (4%), ERBB2 (4%), HRAS (1%), and EGFR (1%). Five of 10 cases of LCNECs combined with NSCLCs harbored previously reported driver gene alterations, all of which were shared between the two components. The median concordance rate of candidate somatic mutations between the two components was 71% (range, 60%-100%). CONCLUSIONS: LCNECs have a similar genomic profile to SCLC, including promising therapeutic targets, such as the PI3K/AKT/mTOR pathway and other gene alterations. Sequencing-based molecular profiling is warranted in LCNEC for targeted therapies. Clin Cancer Res; 23(3); 757-65. ©2016 AACR.