広く中和抗体の単一鎖FVによって誘導されたキメラ抗原受容体T細胞は、抑制性抗レトロウイルス療法を受けているHIV-1感染者から分離されたCD4+ Tリンパ球のレイテンシから反応したウイルスを特異的かつ効果的に根絶しました

無効：抗レトロウイルス療法の組み合わせ（CART）の出現にもかかわらず、ウイルス貯水池の持続性は、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）感染を治すための大きな障壁のままです。最近、そのような貯水池が潜在性反転剤（LRA）による潜在的なHIV-1の再活性化後に根絶されるショックアンドキル戦略が広範囲に実践されています。活性化されたウイルス貯水細胞を根絶するために、ウイルス固有の信頼できる免疫監視を再確立することが重要です。このレポートでは、新しく開発されたキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞技術を使用して、この目標を達成しようとしました。抗HIV-1 CAR-T細胞を生成するために、広く中和するHIV-1特異的抗体VRC01の単一鎖可変フラグメントを、細胞外および細胞内ドメインとして第3世代のCAR部分に接続し、その後これを一次に伝達しましたCD8+ Tリンパ球。得られたVC-CAR-T細胞は、HIV-1 ENVタンパク質を発現する細胞のT細胞媒介細胞分解を誘導し、細胞培養のウイルス感染性モデルにおける抗ウイルス阻害剤の除去後、HIV-1リバウンドを有意に阻害することを実証しました。クリニックのカート。重要なことに、VC-CAR-T細胞はまた、抑制CARTを投与された感染者から分離されたLRA反応性HIV-1感染CD4+ Tリンパ球の細胞分解を効果的に誘導しました。私たちのデータは、遺伝子組み換えCar-T細胞の特別な特徴が、機能的なHIV治療に到達するための努力において、治療用途に特に適した候補になることを示しています。 重要性：潜在的に感染した細胞の存在は、機能的なHIV-1治療の発達に対する重要な障害のままです。潜在剤を反転させる剤では休眠ウイルスの再活性化が可能ですが、これらの化合物の有効性とその後の免疫応答には、HIV-1感染細胞の根絶が達成される場合、最適化が必要です。ここでは、T細胞活性化ドメインと広く中和抗体VRC01で構成されるキメラ抗原受容体の使用について説明し、HIV-1を標的として感染した細胞を治療します。この構造を発現するT細胞は、野生型HIV-1感染細胞に対する特定の細胞毒性活性を発揮し、in vitroでウイルスリバウンドの劇的な減少をもたらし、組み合わせた抗レトロウイルス療法を受けたHIV-1患者からの再活性化潜在的に感染したTリンパ球に対する持続的な有効性を示しました。。この研究で使用される方法は、既存のCD4ベースのCar-Tテクノロジーの改善を構成し、HIV-1免疫療法に対する有望なアプローチを提供します。

UNLABELLED: Despite the advent of combined antiretroviral therapy (cART), the persistence of viral reservoirs remains a major barrier to curing human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection. Recently, the shock and kill strategy, by which such reservoirs are eradicated following reactivation of latent HIV-1 by latency-reversing agents (LRAs), has been extensively practiced. It is important to reestablish virus-specific and reliable immune surveillance to eradicate the reactivated virus-harboring cells. In this report, we attempted to reach this goal by using newly developed chimeric antigen receptor (CAR)-T cell technology. To generate anti-HIV-1 CAR-T cells, we connected the single-chain variable fragment of the broadly neutralizing HIV-1-specific antibody VRC01 to a third-generation CAR moiety as the extracellular and intracellular domains and subsequently transduced this into primary CD8+ T lymphocytes. We demonstrated that the resulting VC-CAR-T cells induced T cell-mediated cytolysis of cells expressing HIV-1 Env proteins and significantly inhibited HIV-1 rebound after removal of antiviral inhibitors in a viral infectivity model in cell culture that mimics the termination of the cART in the clinic. Importantly, the VC-CAR-T cells also effectively induced the cytolysis of LRA-reactivated HIV-1-infected CD4+ T lymphocytes isolated from infected individuals receiving suppressive cART. Our data demonstrate that the special features of genetically engineered CAR-T cells make them a particularly suitable candidate for therapeutic application in efforts to reach a functional HIV cure. IMPORTANCE: The presence of latently infected cells remains a key obstacle to the development of a functional HIV-1 cure. Reactivation of dormant viruses is possible with latency-reversing agents, but the effectiveness of these compounds and the subsequent immune response require optimization if the eradication of HIV-1-infected cells is to be achieved. Here, we describe the use of a chimeric antigen receptor, comprised of T cell activation domains and a broadly neutralizing antibody, VRC01, targeting HIV-1 to treat the infected cells. T cells expressing this construct exerted specific cytotoxic activity against wild-type HIV-1-infected cells, resulting in a dramatic reduction in viral rebound in vitro, and showed persistent effectiveness against reactivated latently infected T lymphocytes from HIV-1 patients receiving combined antiretroviral therapy. The methods used in this study constitute an improvement over existing CD4-based CAR-T technology and offer a promising approach to HIV-1 immunotherapy.