ナルシクラシン - 強力な抗腫瘍と抗炎症特性を備えたアマリル科アルカロイド

リコリシジノールとしても知られるアイソカルボスリルアルカロイドナルシクラシンは、1967年にナルシッス種（アマリリダセ科）で発見されました。数年後、リボソームの60年代サブユニット、したがってタンパク質生合成はナルシシンによって直接標的とされることが示されました。癌細胞に対する選択的で非常に強力な細胞毒性作用により、ナルシクラシンはin vitroおよびin vivoの両方で抗腫瘍化合物として強く調査されました。しかし、ナルシクラシンは動物腫瘍モデルで強力な薬理学的活性を示さなかった。過去10年間に、ナルシクラシンの新しい魅力的な行動、メカニズム、およびターゲットが現れました。このレビューは、これらの新しい洞察の簡単で包括的な概要を提示する予定です。特に脳腫瘍モデルで有益な治療作用が報告されています。タンパク質生合成だけでなく、アクチン細胞骨格の調節にも関与する翻訳伸長因子EEF1Aは、新しい直接的な標的として発見されました。さらに、ナルシクラシンは、小さなGTPase RhoAの活性化を介してアクチンストレス繊維形成を引き起こすことがわかった。アルカロイドの薬物動態特性評価に関しても進歩が遂げられています。多数のナルシクラシン誘導体の合成により、その薬物帯と構造活性の関係について実質的に理解されました。ただし、最適化された化合物は、これらの努力から生じませんでした。最も重要なことは、新しい兆候の分野が出現したことです。ナルシクラシンは、in vivoで重大な抗炎症作用を発揮することが証明されました。まとめると、アルカロイドに関する前臨床知識には強い進歩がありました。それにもかかわらず、ナルシクラシンはこれまでヒト臨床試験でテストされていません。

The isocarbostyril alkaloid narciclasine, also known as lycoricidinol, was discovered in Narcissus species (Amaryllidaceae) in 1967. A few years later, the 60S subunit of ribosomes, and thus protein biosynthesis, were shown to be directly targeted by narciclasine. Due to its selective and highly potent cytotoxic action on cancer cells, narciclasine was intensively investigated as an antitumor compound both in vitro and in vivo. However, narciclasine did not show a strong pharmacological activity in animal tumor models. During the last decade, new fascinating actions, mechanisms, and targets of narciclasine have emerged. This review intends to present a brief but comprehensive overview of these novel insights. Beneficial therapeutical actions have been reported particularly in brain tumor models. The translation elongation factor eEF1A, which does not only participate in protein biosynthesis but also in the regulation of the actin cytoskeleton, was discovered as new direct target. Moreover, narciclasine was found to trigger actin stress fiber formation via the activation of the small GTPase RhoA. Progress has also been made regarding the pharmacokinetic characterization of the alkaloid. The synthesis of a great number of narciclasine derivatives led to a substantial understanding of its pharmacophore and of the structure-activity relationships. However, an optimized compound did not result from these efforts. Most importantly, a new field of indication has emerged: Narciclasine was proven to exert profound anti-inflammatory actions in vivo. Taken together, there has been a strong advance in the preclinical knowledge about the alkaloid. Nevertheless, narciclasine has not been tested in human clinical trials up to now.