計算モデルは、後期心臓NA電流の選択的阻害を介して心臓の安全性のための補助薬療法を予測します

背景：QT間隔は、細胞再分極（T波）を含む活動電位持続時間（APD）に対応する心臓循環の位相です。臨床的および実験的環境の両方で、心電図（ECG）および関連する髄膜腫のQT間隔の延長は非常に強く関連しているため、延長されたQT間隔は、不膝植物の代理マーカーとして大部分が受け入れられています。したがって、QT間隔を延長する薬物は、さらなる前臨床発達とは考慮されていないため、多くの有望な薬物が発生から除去されます。薬物との薬物相互作用の減少は重要な目標ですが、HERGブロックを緩和する有望な手段があります。ここでは、1つの可能性を調べ、新規化合物GS-458967による心臓後期NA電流（INAL）の選択的阻害が、不整脈マーカーを抑制できるという仮説をテストします。 方法と結果：ウサギ心室AP中のINALに対するGS-458967の​​効果を研究するために、ウサギ心室活動電位のソルティス - ソーカーマンの計算ベースのモデルのINALを較正するために、新しい実験データが使用されています。また、Systematic In silico検定を実施して、INALの標的ブロックがトライアドによって記述された心室筋細胞の前肉過養前マーカーを抑制するかどうかを判断しました：三角測量、逆使用依存性、活動電位持続時間のビートからビートへの不安定性、および時間的および空間的活動電位延長。 結論：実験データに基づいたコンピューターモデリングアプローチは、INALの選択的阻害が、後天性の長QT症候群から生じるすべてのトライアド関連パラメーターを修正し、それにより不整脈リスクを減少させることを示唆する結果をもたらします。この研究は、有意ではあるが意図しないオフターゲットHERGブロッキング効果を伴う薬物の脱毛症リスクを緩和するために、INALの標的ブロックを介した補助薬療法の可能性を明らかにしています。

BACKGROUND: The QT interval is a phase of the cardiac cycle that corresponds to action potential duration (APD) including cellular repolarization (T-wave). In both clinical and experimental settings, prolongation of the QT interval of the electrocardiogram (ECG) and related proarrhythmia have been so strongly associated that a prolonged QT interval is largely accepted as surrogate marker for proarrhythmia. Accordingly, drugs that prolong the QT interval are not considered for further preclinical development resulting in removal of many promising drugs from development. While reduction of drug interactions with hERG is an important goal, there are promising means to mitigate hERG block. Here, we examine one possibility and test the hypothesis that selective inhibition of the cardiac late Na current (INaL) by the novel compound GS-458967 can suppress proarrhythmic markers. METHODS AND RESULTS: New experimental data has been used to calibrate INaL in the Soltis-Saucerman computationally based model of the rabbit ventricular action potential to study effects of GS-458967 on INaL during the rabbit ventricular AP. We have also carried out systematic in silico tests to determine if targeted block of INaL would suppress proarrhythmia markers in ventricular myocytes described by TRIaD: Triangulation, Reverse use dependence, beat-to-beat Instability of action potential duration, and temporal and spatial action potential duration Dispersion. CONCLUSIONS: Our computer modeling approach based on experimental data, yields results that suggest that selective inhibition of INaL modifies all TRIaD related parameters arising from acquired Long-QT Syndrome, and thereby reduced arrhythmia risk. This study reveals the potential for adjunctive pharmacotherapy via targeted block of INaL to mitigate proarrhythmia risk for drugs with significant but unintended off-target hERG blocking effects.