スラックK（+）チャネルの刺激は、ホスファターゼ調節複合体の解離をトリガーすることにより、原形質膜で質量を変化させます

スラックナトリウム活性化カリウム（KNA）チャネルの細胞質C末端ドメインのヒト変異は、重度の知的障害を伴う小児てんかんを引き起こします。スラック電流は、薬理学的活性化因子またはプロテインキナーゼCによるスラックC末端残基のリン酸化によって増加する可能性があります。光学バイオセンサーアッセイを使用して、ニューロンまたはトランスフェクトされた細胞のスラックチャネル刺激が原形質膜の近くで質量の損失を生成することがわかります。知的障害に関連するスラック変異体は、質量の変化を引き起こすことができません。質量の喪失は、チャネルからのタンパク質、Phactr-1を標的とするタンパク質ホスファターゼ1（PP1）の解離に起因します。PHACTR1解離は、野生型のスラックチャネルに固有であり、関連するカリウムチャネルが刺激されると観察されません。我々の発見は、スラックチャネルが細胞質シグナル伝達経路と結合されており、この結合の調節不全が特定の小児期のてんかんに関連する異常な知的発達を引き起こす可能性があることを示唆しています。

Human mutations in the cytoplasmic C-terminal domain of Slack sodium-activated potassium (KNa) channels result in childhood epilepsy with severe intellectual disability. Slack currents can be increased by pharmacological activators or by phosphorylation of a Slack C-terminal residue by protein kinase C. Using an optical biosensor assay, we find that Slack channel stimulation in neurons or transfected cells produces loss of mass near the plasma membrane. Slack mutants associated with intellectual disability fail to trigger any change in mass. The loss of mass results from the dissociation of the protein phosphatase 1 (PP1) targeting protein, Phactr-1, from the channel. Phactr1 dissociation is specific to wild-type Slack channels and is not observed when related potassium channels are stimulated. Our findings suggest that Slack channels are coupled to cytoplasmic signaling pathways and that dysregulation of this coupling may trigger the aberrant intellectual development associated with specific childhood epilepsies.