SLC22Aファミリーの有機アニオンおよびカチオン輸送体における22の抗結核症薬の阻害相互作用能

現在販売されている22個の現在販売されている抗てんかん症薬物は、有機アニオン性トランスポーター（OAT）および有機陽イオン輸送体（OCT）媒介HEK293細胞を使用した有機陽イオン輸送体（OCT）媒介の取り込みに対する阻害効果について包括的に評価されました。OAT3を介したパラアミノヒッピュレート（PAH）取り込みおよびOCT1およびOCT2を介したN-メチル-4-フェニルピリジニウム酢酸（MPP+）の取り込み。シプロフロキサシン、リネゾリド、パラアミノサリチル酸（PAS）、およびリファンピンは強い阻害効果を持つことが観察され、50％阻害効果（IC50S）の濃度は35.1、31.1、37.6、および48.1μMのOAT1および48.1μMであり、それぞれOAT1および48.1μMです。OAT3の場合、それぞれ100、21.9、24.6、および30.2μm。同様に、ピラジンアミド、リファブチン、およびレボフロキサシンは阻害効果があることが観察され、IC50値はそれぞれ36.5、42.7、および30.3μMであり、OCT1ではPASのIC50値はOCT2で94.2μMです。さらに、オート麦とOCTの臨床的に処方された基質としてジドブジンとメトホルミンをそれぞれ使用し、ジドブジンとメトホルミンの取り込みも抗結核症薬によって強く阻害されました。検査された薬物の中で、PASで最も高い薬物薬物相互作用（DDI）インデックスが見つかりました。これはOAT1で9.3から13.9、OAT3では12.0〜17.7、OAT1で1.18から2.15、OAT3で2.15から3.01でした。。同様に、ピラジンアミドとレボフロキサシンのDDI指数はそれぞれOCT1で0.57および0.30であり、PASのDDI指数はOCT2で3.8であり、in vivo DDIのより強い可能性（DDIインデックス値のカットオフ、> 0.1）を示唆しています。これは、プロトタイプおよびOCTを介したプロトタイプおよび臨床的に処方された基質薬物の摂取に関する抗TB薬の阻害能の最初の包括的な報告であり、臨床薬物および他の1が臨床薬物の間のDDIを予測する能力を提供します生体内での研究。

Twenty-two currently marketed antituberculosis drugs were comprehensively evaluated for their inhibitory effect on organic anionic transporter (OAT)- and organic cation transporter (OCT)-mediated uptake using stably transfected HEK293 cells in vitro We observed moderate to strong inhibitory effects on OAT1- and OAT3-mediated para-aminohippurate (PAH) uptake and OCT1- and OCT2-mediated N-methyl-4-phenylpylidinium acetate (MPP+) uptake. Ciprofloxacin, linezolid, para-aminosalicylic acid (PAS), and rifampin were observed to have strong inhibitory effects, with the concentrations for a 50% inhibitory effect (IC50s) being 35.1, 31.1, 37.6, and 48.1 μM, respectively, for OAT1 and >100, 21.9, 24.6, and 30.2 μM, respectively, for OAT3. Similarly, pyrazinamide, rifabutin, and levofloxacin were observed to have inhibitory effects, with IC50 values being 36.5, 42.7, and 30.3 μM, respectively, for OCT1 and with the IC50 value for PAS being 94.2 μM for OCT2. In addition, we used zidovudine and metformin as clinically prescribed substrates of OATs and OCTs, respectively, and zidovudine and metformin uptake was also strongly inhibited by the antituberculosis drugs. Among the tested drugs, the highest drug-drug interaction (DDI) indexes were found for PAS, which were 9.3 to 13.9 for OAT1 and 12.0 to 17.7 for OAT3, and linezolid, which were 1.18 to 2.15 for OAT1 and 1.7 to 3.01 for OAT3. Similarly, the DDI indexes of pyrazinamide and levofloxacin were 0.57 and 0.30, respectively, for OCT1, and the DDI index of PAS was 3.8 for OCT2, suggesting a stronger possibility (DDI index value cutoff, >0.1) of in vivo DDIs. This is the first comprehensive report of the inhibitory potential of anti-TB drugs on OAT- and OCT-mediated uptake of prototype and clinically prescribed substrate drugs in vitro, providing an ability to predict DDIs between anti-TB drugs and other coprescribed drugs in clinical studies in vivo.