健康な被験者におけるシルデナフィルの薬物動態特性に対するレモンとセビルのオレンジジュースの影響

目的：勃起不全の治療のための強力な薬物であるシルデナフィルが、シトクロムP450（CYP）3A4を阻害する薬物またはハーブ療法と共同管理される場合、いくつかの重度の薬物相互作用が報告されています。この研究では、単一の経口投与後の男性の健康な被験者のシルデナフィルの薬物動態に対する2つの柑橘系フルーツジュース、レモンとセビルオレンジの影響を評価します。 方法：9人の健康な男性ボランティアを対象としたオープンラベルの3方向クロスオーバー研究を実施しました。参加者は、3日間連続して250 mLのいずれかの水（コントロール）、希釈されていないレモンジュース、またはセビリアオレンジジュースで前処理後にシルデナフィル（50 mg）の口頭投与を受けました。すべての被験者は、研究期間中に副作用を監視しました。血漿サンプルを投与後12時間収集し、シルデナフィル濃度について分析しました。 結果：水との前処理と比較して、セビルオレンジジュースは、プラズマ濃度時間の下で時間ゼロからインフィニティまでの領域を大幅に増加させ、シルデナフィルのピーク血漿濃度は44％（90％信頼区間[CI] 30-60）およびそれぞれ18％（90％CI 108-129）、ピーク血漿濃度に到達する時間に影響を与えません。さらに、セビルオレンジジュースは、シルデナフィルの見かけの経口クリアランスを、その除去の半減期に影響を与えることなく30％（90％CI 63-75）減少させました。対照的に、レモンジュースはシルデナフィルの薬物動態に大きな変化を引き起こしませんでした。研究中に報告された有意な治療関連の副作用はありませんでした。 結論：中程度のCYP3A4阻害剤と見なされますが、セビリアオレンジは、副作用の発現なしに、1回の経口投与後にシルデナフィルへの暴露の軽度の増加のみを引き起こしました。Seville OrangeによるSildenafilの生物学的利用能の強化は、腸の最初のパス効果（CYP3A4およびまたはP-Glycoprotein）の阻害に起因する可能性があります。対照的に、レモン汁はシルデナフィルの薬物動態に影響を与えませんでした。

PURPOSE: Several severe drug interactions have been reported when sildenafil, a potent drug for the treatment of erectile dysfunction, is co-administered with drugs or herbal remedies that inhibit cytochrome P450 (CYP) 3A4. This study evaluates the effects of two citrus fruit juices, lemon and Seville orange, on the pharmacokinetics of sildenafil in male healthy subjects following a single oral dose. METHODS: We conducted an open-label, three-way crossover study in nine healthy male volunteers. Participants received a single oral dose of sildenafil (50 mg) after pretreatment with 250 mL of either water (control), undiluted lemon juice, or Seville orange juice for 3 consecutive days. All subjects were monitored for adverse effects during the study period. Plasma samples were collected for 12 h after dosing and analyzed for sildenafil concentration. RESULTS: Compared with pretreatment with water, Seville orange juice significantly increased the area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity and the peak plasma concentration of sildenafil by 44 % (90 % confidence interval [CI] 30-60) and 18 % (90 % CI 108-129), respectively, without affecting the time to reach peak plasma concentration. Additionally, Seville orange juice significantly reduced the apparent oral clearance of sildenafil by 30 % (90 % CI 63-75) without affecting its elimination half-life. In contrast, lemon juice did not cause any significant alterations in the pharmacokinetics of sildenafil. There was no significant treatment-related adverse effects reported during the study. CONCLUSIONS: Although it is considered as a moderate CYP3A4 inhibitor, Seville orange only caused a mild increase in exposure to sildenafil after a single oral dose, without manifestation of any adverse effects. The enhanced bioavailability of sildenafil by Seville orange may be attributed to inhibition of its intestinal first-pass effect (CYP3A4 and or p-glycoprotein). Lemon juice, in contrast, had no effects on the pharmacokinetics of sildenafil.