PPAR-γの活性化は、サイトゾルPINK1を調節し、ミトコンドリア機能障害を阻害することにより、デルタメトリン誘発アポトーシスを減衰させます

ミトコンドリア依存性細胞死経路の中心的なイベントには、ミトコンドリア膜電位の破壊が含まれます。これは、細胞死につながるアポトロゲン性分子の放出を引き起こします。デルタメトリン（DLM）の細胞毒性メカニズムに基づいて、DLM誘発性神経細胞死に反対するロシグリタゾン（RGZ）の神経保護メカニズムを調べました。この研究では、カスパーゼ-3と核凝縮の活性化によって示されるように、DLMがSH-SY5Y細胞のアポトーシスを誘導することがわかりました。さらに、DLMに応答した神経細胞死は、DLMがサイトゾルへのシトクロムCの放出を増加させ、カスパーゼ-9を活性化したため、ミトコンドリア依存性アポトーシス経路によるものでした。DLM暴露はPINK1発現を減少させ、RGZによる前処理はシトクロムCの放出とカスパーゼ-9の活性化を大幅に減らしました。RGZは、複雑なI活性、ミトコンドリア膜電位、およびATPレベルの減少も減衰しました。RGZによる前処理は、DLM暴露細胞でPINK1発現を大幅に増強しました。さらに、RGZは、ピンクのミトコンドリア転座を阻害することにより、サイトゾルピンク1を増加させました。興味深いことに、RGZは、Pink1ノックダウンとPPAR-γ拮抗薬処理細胞の両方で、DLM誘発ミトコンドリア機能障害を救助できません。この研究の結果は、RGZが細胞質Pink1依存性シグナル伝達経路を介したミトコンドリア機能障害の減衰により、DLM誘発性細胞毒性に対する抗アポトーシス効果を発揮することを示唆しています。

Central events in the mitochondrial-dependent cell death pathway include the disruption of mitochondrial membrane potential, which causes the release of apoptogenic molecules leading to cell death. Based on the cytotoxic mechanism of deltamethrin (DLM), we examined the neuroprotective mechanisms of rosiglitazone (RGZ), which is against DLM-induced neuronal cell death. In this study, we found that DLM induces apoptosis in SH-SY5Y cells as demonstrated by the activation of caspase-3 and nuclear condensation. In addition, neuronal cell death in response to DLM was due to mitochondrial dependent-apoptosis pathways since DLM increased cytochrome c release into the cytosol and activated caspase-9. DLM exposure reduced PINK1 expression, and pretreatment with RGZ significantly reduced cytochrome c release and caspase-9 activation. RGZ also attenuated the reduction of complex I activity, mitochondrial membrane potential, and ATP levels. Pretreatment with RGZ significantly enhanced PINK1 expression in DLM-exposed cells. In addition, RGZ increased cytosolic PINK1 by inhibiting mitochondrial translocation of PINK1. Interestingly, RGZ fails to rescue DLM-induced mitochondrial dysfunction both in PINK1 knockdown and PPAR-γ antagonist treated cells. Results from this study suggest that RGZ exerts anti-apoptotic effects against DLM-induced cytotoxicity by attenuation of mitochondrial dysfunction through cytosolic PINK1-dependent signaling pathways.