内皮およびマクロファージ上のCPG-ODNの多面的作用は、異なる経路を介して血管新生を減衰させます

健康な組織恒常性をサポートする際に、血管細胞と白血球の間には不可欠な関係があります。さらに、これら2つの細胞成分の活性化は、損傷後の組織修復の鍵です。Toll様受容体（TLR）は、感染から生物を擁護する自然免疫に役割を果たしますが、血管新生への寄与は不明のままです。ここでは、合成TLR9アゴニストであるシトシン - リン酸 - グアノシンオリゴデオキシノチド（CPG-ODN）を使用して、血管の病態生理におけるTLR9の役割を調査し、潜在的な治療翻訳を特定しました。CPG-ODNは炎症を刺激しながら血管新生を阻害することを実証します。CPG-ODNによる血管新生の調節は、広範であり、組織は非特異的です。さらに、合成CPG-ODNにはバックボーンホスホロチオエートが必要であるが、内皮茎細胞を静止させて維持するためのTLR9活性化は必要ないことに注意しました。CPG-ODN前処理内皮細胞はマクロファージの移動を促進しますが、周皮細胞の動員を抑制します。しかし、血管新生のCPG-ODN減衰は、TLR9欠損マウスで阻害が失われるため、TLR9依存性のままです。さらに、CPG-ODNSは、血管新生を制限するM1マクロファージの表現型を誘導します。したがって、CPG-ODNによって媒介される効果は、異なる経路を介して内皮細胞とマクロファージの両方を調節し、眼の血管疾患に潜在的な治療用途を提供する可能性があります。

There is an integral relationship between vascular cells and leukocytes in supporting healthy tissue homeostasis. Furthermore, activation of these two cellular components is key for tissue repair following injury. Toll-like receptors (TLRs) play a role in innate immunity defending the organism against infection, but their contribution to angiogenesis remains unclear. Here we used synthetic TLR9 agonists, cytosine-phosphate-guanosine oligodeoxynucleotides (CpG-ODN), to investigate the role of TLR9 in vascular pathophysiology and identify potential therapeutic translation. We demonstrate that CpG-ODN stimulates inflammation yet inhibits angiogenesis. Regulation of angiogenesis by CpG-ODN is pervasive and tissue non-specific. Further, we noted that synthetic CpG-ODN requires backbone phosphorothioate but not TLR9 activation to render and maintain endothelial stalk cells quiescent. CpG-ODN pre-treated endothelial cells enhance macrophage migration but restrain pericyte mobilisation. CpG-ODN attenuation of angiogenesis, however, remains TLR9-dependent, as inhibition is lost in TLR9 deficient mice. Additionally, CpG-ODNs induce an M1 macrophage phenotype that restricts angiogenesis. The effects mediated by CpG-ODNs can therefore modulate both endothelial cells and macrophages through distinct pathways, providing potential therapeutic application in ocular vascular disease.