カドヘリン-6型、K-カドヘリン（CDH6）は、卵管の変異体p53によって調節されていますが、卵巣表面では発現していません

高悪性度の漿液性卵巣癌（HGSOC）は、最も致命的な婦人科の悪性腫瘍であり、卵管上皮（FTE）または卵巣表面上皮（OSE）のいずれかで発生する可能性があります。p53の突然変異は、HGSOCの96％で、最も頻繁にR273およびR248で報告されています。この研究の目標は、変異体p53によって変更されるが、OSEでは変化しないFTEの特定の遺伝子標的を特定することでした。遺伝子分析により、R273とR248変異体p53の両方が卵管でのCDH6発現を減少させるが、CDH6はマウスOSE細胞では検出されなかったことが明らかになりました。P53R273HはスラッグとFOXM1を誘発しましたが、P53R248Wはスラッグを誘導せず、P53R273Hと比較して移動が少ないと相関するFOXM1のみを控えめに増加させました。OVIDUCT固有のPAX8CRE/+/P53R270H/+マウスモデルが作成され、in vivo変異体P53がCDH6を抑制したが、P53発現のみを安定させるのに十分ではないことを確認しました。p53 null ovcar5細胞における変異体p53の過剰発現は、CDH6レベルを低下させ、これが機能獲得であることを示しています。P53R273Hを伴うマウス卵管細胞のナメクジノックダウンは、CDH6抑制を回復し、CHIP分析によりCDH6プロモーター上の変異体P53の直接結合が明らかになりました。変異体P53R273Hを分解する小分子であるNSC59984は、CDH6発現を救助しました。要約すると、CDH6は卵管で発現しますが、卵巣ではなく発現し、変異体p53によって抑制されます。さらなる検証を伴うCDH6発現は、高グレードの漿液性腫瘍の起源の細胞に通知するマーカーを確立する際に促進する可能性があります。

High-grade serous ovarian cancer (HGSOC) is the most lethal gynecological malignancy and may arise in either the fallopian tube epithelium (FTE) or ovarian surface epithelium (OSE). A mutation in p53 is reported in 96% of HGSOC, most frequently at R273 and R248. The goal of this study was to identify specific gene targets in the FTE that are altered by mutant p53, but not in the OSE. Gene analysis revealed that both R273 and R248 mutant p53 reduces CDH6 expression in the oviduct, but CDH6 was not detected in murine OSE cells. p53R273H induced SLUG and FOXM1 while p53R248W did not induce SLUG and only modestly increased FOXM1, which correlated with less migration as compared to p53R273H. An oviduct specific PAX8Cre/+/p53R270H/+ mouse model was created and confirmed that in vivo mutant p53 repressed CDH6 but was not sufficient to stabilize p53 expression alone. Overexpression of mutant p53 in the p53 null OVCAR5 cells decreased CDH6 levels indicating this was a gain-of-function. SLUG knockdown in murine oviductal cells with p53R273H restored CDH6 repression and a ChIP analysis revealed direct binding of mutant p53 on the CDH6 promoter. NSC59984, a small molecule that degrades mutant p53R273H, rescued CDH6 expression. In summary, CDH6 is expressed in the oviduct, but not the ovary, and is repressed by mutant p53. CDH6 expression with further validations may aide in establishing markers that inform upon the cell of origin of high grade serous tumors.