自然免疫阻害剤インターロイキン-37で実験的関節炎を治療することで、関節および全身性炎症が減少します

目的：IL-1ファミリーメンバーのIL-37は、最近、自然炎症の基本的な阻害剤として特徴付けられました。関節炎のマウスモデルにおける関節炎症および関節病理における組換えIL-37の効果を調査しました。さらに、ヒトの関節炎症における治療的使用の可能性を調査しました。 方法：野生型マウスに、天然に発生するヒトIL-37の組換え型で体系的に治療され、膝関節に連鎖球菌細胞壁の断片を注入しました。関節炎症、滑膜サイトカイン濃度、および組織学を24時間後に評価しました。IL-1ファミリーデコイ受容体IL-1R8が不足しているマウスは、同様の方法で処理されました。IL-37治療の効果は、連鎖球菌細胞壁誘導の全身性炎症のモデルでも評価されました。IL37およびIL1R8遺伝子発現の変化は、関節リウマチ患者の滑液で評価されました。 結果：野生型マウスでは、IL-37の低用量（40 µg/kg）が関節炎症を51.7％（P <0.001）抑制し、滑膜IL-1βを84％、IL-6を73％、TNFで有意に減少させました。-αx 33％、ケモカイン（C-X-Cモチーフ）リガンド1 x 58％、ケモカイン（C-Cモチーフ）リガンド3またはマクロファージ炎症タンパク質1-αが64％、IL-1αは40％、MPOは60％です。これらの削減は、関節への好中球の補充の低下と関連していた。IL-37の抗炎症特性は、連鎖球菌細胞壁誘発性腹膜炎において、IL-1R8の存在に依存していました。IL37ではなくIL1R8の遺伝子発現は、関節リウマチ患者の滑液で著しく増加することがわかりました。 結論：IL-37は、関節および全身性炎症の重要な抑制因子として現れます。これらの発見は、関節炎の治療に組換えIL-37を使用する理由を示しています。

OBJECTIVES: The IL-1 family member IL-37 was recently characterized as a fundamental inhibitor of innate inflammation. We investigated the effects of recombinant IL-37 in joint inflammation and joint pathology in a mouse model of arthritis. In addition, we explored the potential for therapeutic use in human joint inflammation. METHODS: Wild-type mice were treated systemically with a recombinant form of the naturally occurring human IL-37, and then the knee joints were injected with streptococcal cell wall fragments; joint inflammation, synovial cytokine concentrations and histology were evaluated after 24 h. Mice deficient in the IL-1 family decoy receptor IL-1R8 were treated in a similar manner. The effects of IL-37 treatment were also assessed in a model of streptococcal cell wall-induced systemic inflammation. Changes in IL37 and IL1R8 gene expression were evaluated in the synovia of patients with rheumatoid arthritis. RESULTS: In wild-type mice, low doses (40 µg/kg) of IL-37 suppressed joint inflammation by 51.7% (P < 0.001) and significantly decreased synovial IL-1β by 84%, IL-6 by 73%, TNF-α by 33%, chemokine (C-X-C motif) ligand 1 by 58%, Chemokine (C-C motif) ligand 3 or macrophage inflammatory protein 1-alpha by 64%, IL-1α by 40% and MPO by 60%. These reductions were associated with a lower recruitment of neutrophils into the joint. The anti-inflammatory properties of IL-37 were dependent on the presence of IL-1R8, also in streptococcal cell wall-induced peritonitis. We found that gene expression of IL1R8, but not IL37, is markedly increased in the synovia of patients with rheumatoid arthritis. CONCLUSION: IL-37 emerges as a key suppressor of joint and systemic inflammation. These findings indicate a rationale for using recombinant IL-37 in the treatment of arthritis.