TLR3またはTLR4の活性化は、Notchシグナル伝達を介して間葉系間質細胞媒介Treg誘導を促進します

間葉系間質細胞（MSC）は、主にその免疫調節および組織の再生特性による多数の臨床試験の対象です。Toll様受容体（TLR）、特にTLR3およびTLR4はMSCで高度に発現し、その活性化はMSCの免疫抑制および抗炎症機能を大幅に調節する可能性があります。MSCは調節T細胞（Treg）の生成を補充および促進することができますが、MSCを介したTREG誘導に対するTLR活性化の影響は不明です。この研究では、ヒトMSCによるTREG誘導に対するTLR3およびTLR4のリガンド媒介活性化の効果を調査しました。ヒトCD4（+）リンパ球およびMSC共培養におけるTREGの生成は、MSCのTLR3またはTLR4活性化によって強化され、TLR3およびTLR4遺伝子シレンティングによって増加が廃止されることがわかりました。TLR活性化MSCによる拡張TREG誘導は、細胞接触依存性であり、Notchリガンドの遺伝子発現の増加と関連していました。我々のデータは、MSCのTLR3またはTLR4の活性化がNotch経路を介してTREG誘導を増加させ、ステロイド耐性の急性移植片対宿主疾患を含む根本的な免疫機能障害を伴う障害を治療するためのMSCの効力を高める新しい手段を示唆していることを示しています。幹細胞2017; 35：265-275。

Mesenchymal stromal cells (MSCs) are the subject of numerous clinical trials, largely due to their immunomodulatory and tissue regenerative properties. Toll-like receptors (TLRs), especially TLR3 and TLR4, are highly expressed on MSCs and their activation can significantly modulate the immunosuppressive and anti-inflammatory functions of MSCs. While MSCs can recruit and promote the generation of regulatory T cells (Tregs), the effect of TLR activation on MSC-mediated Treg induction is unknown. In this study, we investigated the effect of ligand-mediated activation of TLR3 and TLR4 on Treg induction by human MSCs. We found that generation of Tregs in human CD4(+) lymphocyte and MSC cocultures was enhanced by either TLR3 or TLR4 activation of MSCs and that the increase was abolished by TLR3 and TLR4 gene-silencing. Augmented Treg induction by TLR-activated MSCs was cell contact-dependent and associated with increased gene expression of the Notch ligand, Delta-like 1. Moreover, inhibition of Notch signaling abrogated the augmented Treg levels in the MSC cocultures. Our data show that TLR3 or TLR4 activation of MSCs increases Treg induction via the Notch pathway and suggest new means to enhance the potency of MSCs for treating disorders with an underlying immune dysfunction, including steroid resistant acute graft-versus-host disease. Stem Cells 2017;35:265-275.