松の木の主要な成分であるα-ピネンは、ガバ - ベンゾジアゼピン受容体を介してマウスの非激しい眼球運動睡眠を強化します

α-ピネンは、松の木のエッセンシャルオイルの主要なモノテルペンです。α-ピネンは、吸入された投与に対する抗療法および催眠効果を示すことが報告されています。しかし、経口補給とα-ピネンの分子メカニズムによる催眠効果はまだ決定されていません。in vivo睡眠挙動、脳のスライスからのex in vivo電気生理学的記録、およびシリコ分子モデリングを組み合わせることにより、（ - ） - α-ピネンは、BZD結合部位で部分的な調節因子として作用することにより、ガバ - ベンゾジアゼピン（BZD）受容体への直接結合を通じて睡眠を強化する特性を示すことを実証します。睡眠覚醒プロファイルに対する（ - ） - α-ピネンの効果は、脳波と筋電図を記録することにより評価されました。（ - ） - α-ピネンの分子メカニズムは、電気生理学および分子ドッキング研究によって調査されました。（ - ） - α-ピネンは、急速な眼球運動の睡眠とデルタ活動の期間に影響を与えることなく、無傷の眼球運動睡眠（NREMS）の持続時間を大幅に増加させ、口腔投与により睡眠潜時を減らしました。（ - ） - α-ピネンは、海馬CA1ピラミッドニューロンのSIPSCの減衰時間定数を増加させることにより、GABAA受容体媒介シナプス応答を増強しました。睡眠および抑制性シナプス応答に対する（ - ） - α-ピネンのこれらの効果は、Zolpidemによって模倣され、GABAA-BZD受容体のモジュレーターとして機能し、GABAA-BZD受容体の拮抗薬であるフルマゼニルによって完全に拮抗されました。（ - ） - α-ピネンは、分子モデルにおけるGABAA-BZD受容体のα1-および-γ2サブユニットの芳香族残基に結合することがわかった。（ - ） - α-ピネンは、GABAA-BZD受容体の部分変調器として機能し、GABAA受容体のBZD結合部位に直接結合することにより、GABA作動性シナプス伝達を延長することにより、NREMの強度に影響を与えることなくNREMの量を増強すると結論付けています。

α-Pinene is a major monoterpene of the pine tree essential oils. It has been reported that α-pinene shows anxiolytic and hypnotic effects upon inhaled administration. However, hypnotic effect by oral supplementation and the molecular mechanism of α-pinene have not been determined yet. By combining in vivo sleep behavior, ex vivo electrophysiological recording from brain slices, and in silico molecular modeling, we demonstrate that (-)-α-pinene shows sleep enhancing property through a direct binding to GABAA-benzodiazepine (BZD) receptors by acting as a partial modulator at the BZD binding site. The effect of (-)-α-pinene on sleep-wake profiles was evaluated by recording electroencephalogram and electromyogram. The molecular mechanism of (-)-α-pinene was investigated by electrophysiology and molecular docking study. (-)-α-pinene significantly increased the duration of non-rapid eye movement sleep (NREMS) and reduced the sleep latency by oral administration without affecting duration of rapid eye movement sleep and delta activity. (-)-α-pinene potentiated the GABAA receptor-mediated synaptic response by increasing the decay time constant of sIPSCs in hippocampal CA1 pyramidal neurons. These effects of (-)-α-pinene on sleep and inhibitory synaptic response were mimicked by zolpidem, acting as a modulator for GABAA-BZD receptors, and fully antagonized by flumazenil, an antagonist for GABAA-BZD receptor. (-)-α-pinene was found to bind to aromatic residues of α1- and -γ2 subunits of GABAA-BZD receptors in the molecular model. We conclude that (-)-α-pinene enhances the quantity of NREMS without affecting the intensity of NREMS by prolonging GABAergic synaptic transmission, acting as a partial modulator of GABAA-BZD receptors and directly binding to the BZD binding site of GABAA receptor.