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慢性リンパ球性白血病（CLL）患者の約10〜20％は、治療前にDel（11q22-23）を示します。このコホートは、化学免疫療法後の進行により40％以上に増加します。DNA損傷応答遺伝子のコーディング配列である運動失調症 - テランジアエクタジア（ATM）は、この欠失に含まれています。残留ATM対立遺伝子は頻繁に変異しており、遺伝子機能と臨床反応の関係を示唆しています。この可能性を調査するために、これらの患者におけるATMタンパク質の機能のアッセイを開発し、検証しようとしました。SMC1（染色体1の構造維持）およびKap1（Krab関連タンパク質1）は、イオン化放射線後の免疫ブロット検出により、ATMキナーゼのユニークな基質であることがわかりました。標準として8つの蛍光in situハイブリダイゼーション陰性CLLサンプルのプールを使用すると、46 DEL（11q22-23）サンプルからのSMC1とKAP1のリン酸化を、通常の混合モデルベースのクラスタリングを使用して分析しました。これにより、ATM機能が不足している13のサンプル（28％）が識別されました。ゲノムDNAを参照して、これらのサンプルのATM遺伝子の標的配列決定により、これらのサンプルに12の体細胞変異と15の生殖細胞変異が明らかになりました。ATM変異と機能の間には強い相関は観察されませんでした。したがって、突然変異状態は、ATM関数の指標とは見なされない場合があります。むしろ、キナーゼ活性の直接的なアッセイは、治療の開発に使用する必要があります。
慢性リンパ球性白血病（CLL）患者の約10〜20％は、治療前にDel（11q22-23）を示します。このコホートは、化学免疫療法後の進行により40％以上に増加します。DNA損傷応答遺伝子のコーディング配列である運動失調症 - テランジアエクタジア（ATM）は、この欠失に含まれています。残留ATM対立遺伝子は頻繁に変異しており、遺伝子機能と臨床反応の関係を示唆しています。この可能性を調査するために、これらの患者におけるATMタンパク質の機能のアッセイを開発し、検証しようとしました。SMC1（染色体1の構造維持）およびKap1（Krab関連タンパク質1）は、イオン化放射線後の免疫ブロット検出により、ATMキナーゼのユニークな基質であることがわかりました。標準として8つの蛍光in situハイブリダイゼーション陰性CLLサンプルのプールを使用すると、46 DEL（11q22-23）サンプルからのSMC1とKAP1のリン酸化を、通常の混合モデルベースのクラスタリングを使用して分析しました。これにより、ATM機能が不足している13のサンプル（28％）が識別されました。ゲノムDNAを参照して、これらのサンプルのATM遺伝子の標的配列決定により、これらのサンプルに12の体細胞変異と15の生殖細胞変異が明らかになりました。ATM変異と機能の間には強い相関は観察されませんでした。したがって、突然変異状態は、ATM関数の指標とは見なされない場合があります。むしろ、キナーゼ活性の直接的なアッセイは、治療の開発に使用する必要があります。
Approximately 10-20% of chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients exhibit del(11q22-23) before treatment, this cohort increases to over 40% upon progression following chemoimmunotherapy. The coding sequence of the DNA damage response gene, ataxia-telangiectasia-mutated (ATM), is contained in this deletion. The residual ATM allele is frequently mutated, suggesting a relationship between gene function and clinical response. To investigate this possibility, we sought to develop and validate an assay for the function of ATM protein in these patients. SMC1 (structural maintenance of chromosomes 1) and KAP1 (KRAB-associated protein 1) were found to be unique substrates of ATM kinase by immunoblot detection following ionizing radiation. Using a pool of eight fluorescence in situ hybridization-negative CLL samples as a standard, the phosphorylation of SMC1 and KAP1 from 46 del (11q22-23) samples was analyzed using normal mixture model-based clustering. This identified 13 samples (28%) that were deficient in ATM function. Targeted sequencing of the ATM gene of these samples, with reference to genomic DNA, revealed 12 somatic mutations and 15 germline mutations in these samples. No strong correlation was observed between ATM mutation and function. Therefore, mutation status may not be taken as an indicator of ATM function. Rather, a direct assay of the kinase activity should be used in the development of therapies.
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