著名医師による解説が無料で読めます
すると翻訳の精度が向上します
転写因子SMAD2およびSMAD3の形質転換成長因子β-1（TGFβ-1）誘導リン酸化は、特発性肺線維症（IPF）の病因に重要な役割を果たします。ただし、SMAD2/SMAD3タンパク質の安定性の分子調節は謎のままです。ここでは、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ-L5（UCHL5またはUCH37）がSMAD2とSMAD3の両方を脱ユビキチン化し、その安定性を上方制御し、フィブロネクチン（FN）やα-スムーフ筋肉のアクチン（ '-sma）などの小型タンパク質のTGFβ-1誘導性発現を促進することを示しています。UCHL5の阻害またはダウンレギュレーションは、SMAD2/SMAD3レベルを減少させ、TGFβ-1はヒト肺線維芽細胞におけるFNおよびα-SMAの発現を誘導しました。SMAD2およびSMAD3ユビキチン化は、UCHL5の過剰発現により減少したが、UCHL5の阻害またはダウンレギュレーションによって強化されたことを実証した。UCHL5はIPF肺で高度に発現しています。UCHL5、SMAD2、およびSMAD3レベルは、ブレオマイシン注射肺で増加しました。UCHL5阻害剤の投与、B-AP15は、肺線維症のブレオマイシン誘発モデルにおけるFN、I型コラーゲン、SMAD2/SMAD3、および肺組織におけるコラーゲンの発現を減少させました。私たちの研究は、SMAD2/SMAD3を安定化することにより、UCHL5がTGFβ-1シグナル伝達を緩和する分子メカニズムを提供します。これらのデータは、UCHL5がIPFの病因に寄与し、潜在的な治療標的である可能性があることを示しています。
転写因子SMAD2およびSMAD3の形質転換成長因子β-1（TGFβ-1）誘導リン酸化は、特発性肺線維症（IPF）の病因に重要な役割を果たします。ただし、SMAD2/SMAD3タンパク質の安定性の分子調節は謎のままです。ここでは、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ-L5（UCHL5またはUCH37）がSMAD2とSMAD3の両方を脱ユビキチン化し、その安定性を上方制御し、フィブロネクチン（FN）やα-スムーフ筋肉のアクチン（ '-sma）などの小型タンパク質のTGFβ-1誘導性発現を促進することを示しています。UCHL5の阻害またはダウンレギュレーションは、SMAD2/SMAD3レベルを減少させ、TGFβ-1はヒト肺線維芽細胞におけるFNおよびα-SMAの発現を誘導しました。SMAD2およびSMAD3ユビキチン化は、UCHL5の過剰発現により減少したが、UCHL5の阻害またはダウンレギュレーションによって強化されたことを実証した。UCHL5はIPF肺で高度に発現しています。UCHL5、SMAD2、およびSMAD3レベルは、ブレオマイシン注射肺で増加しました。UCHL5阻害剤の投与、B-AP15は、肺線維症のブレオマイシン誘発モデルにおけるFN、I型コラーゲン、SMAD2/SMAD3、および肺組織におけるコラーゲンの発現を減少させました。私たちの研究は、SMAD2/SMAD3を安定化することにより、UCHL5がTGFβ-1シグナル伝達を緩和する分子メカニズムを提供します。これらのデータは、UCHL5がIPFの病因に寄与し、潜在的な治療標的である可能性があることを示しています。
Transforming growth factor β-1 (TGFβ-1)-induced phosphorylation of transcription factors Smad2 and Smad3 plays a crucial role in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). However, the molecular regulation of Smad2/Smad3 proteins stability remains a mystery. Here, we show that ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase-L5 (UCHL5 or UCH37) de-ubiquitinates both Smad2 and Smad3, up-regulates their stability, and promotes TGFβ-1-induced expression of profibrotic proteins, such as fibronectin (FN) and α-smooth muscle actin (α-SMA). Inhibition or down-regulation of UCHL5 reduced Smad2/Smad3 levels and TGFβ-1-induced the expression of FN and α-SMA in human lung fibroblast. We demonstrate that Smad2 and Smad3 ubiquitination was diminished by over-expression of UCHL5, while it was enhanced by inhibition or down-regulation of UCHL5. UCHL5 is highly expressed in IPF lungs. UCHL5, Smad2, and Smad3 levels were increased in bleomycin-injured lungs. Administration of UCHL5 inhibitor, b-AP15, reduced the expression of FN, type I collagen, Smad2/Smad3, and the deposition of collagen in lung tissues in a bleomycin-induced model of pulmonary fibrosis. Our studies provide a molecular mechanism by which UCHL5 mitigates TGFβ-1 signaling by stabilizing Smad2/Smad3. These data indicate that UCHL5 may contribute to the pathogenesis of IPF and may be a potential therapeutic target.
医師のための臨床サポートサービス
ヒポクラ x マイナビのご紹介
無料会員登録していただくと、さらに便利で効率的な検索が可能になります。