健康と病気における糸球体基底膜ヘパラン硫酸：局所補体活性化の調節因子

糸球体基底膜（GBM）は、糸球体ろ過障壁の不可欠な成分です。アグリンなどのヘパラン硫酸プロテオグリカンは、α345（IV）コラーゲン、ラミニン-521、ニドゲンとともに、GBMの主要な成分です。GBMヘパラン硫酸鎖鎖の喪失は、いくつかの糸球体疾患におけるタンパク尿に関連しており、根本的な病理に寄与する可能性があります。GBMの陰イオン電荷の主要な決定要因として、ヘパラン硫酸鎖鎖は、GBMにヘパラン硫酸塩を欠くマウスの無視できるアルブミン尿によって挑戦される見解である糸球体ろ過に電荷選択性を与えると考えられています。最近の研究は、ヘパラン硫酸鎖鎖が血漿中の代替経路の主要な阻害剤である補体調節タンパク質因子Hを補充することにより、局所補体活性化を調節するという証拠をますます提供しています。因子Hは、ヘパラン硫酸などの宿主特異的ポリアニオンを担う表面に結合したC3Bを選択的に不活性化するため、細胞結合補体調節因子によって保護されていないGBMなどの自己表面の補体活性化を制限します。GBMヘパラン硫酸塩の獲得された損失が、代替経路の局所調節を損ない、膜媒介性腎症やループス腎炎などの免疫媒介腎疾患における補体活性化と糸球体損傷を悪化させる可能性があるメカニズムについて説明します。

The glomerular basement membrane (GBM) is an essential component of the glomerular filtration barrier. Heparan sulfate proteoglycans such as agrin are major components of the GBM, along with α345(IV) collagen, laminin-521 and nidogen. A loss of GBM heparan sulfate chains is associated with proteinuria in several glomerular diseases and may contribute to the underlying pathology. As the major determinants of the anionic charge of the GBM, heparan sulfate chains have been thought to impart charge selectivity to the glomerular filtration, a view challenged by the negligible albuminuria in mice that lack heparan sulfate in the GBM. Recent studies provide increasing evidence that heparan sulfate chains modulate local complement activation by recruiting complement regulatory protein factor H, the major inhibitor of the alternative pathway in plasma. Factor H selectively inactivates C3b bound to surfaces bearing host-specific polyanions such as heparan sulfate, thus limiting complement activation on self surfaces such as the GBM, which are not protected by cell-bound complement regulators. We discuss mechanisms whereby the acquired loss of GBM heparan sulfate can impair the local regulation of the alternative pathway, exacerbating complement activation and glomerular injury in immune-mediated kidney diseases such as membranous nephropathy and lupus nephritis.