C9ORF72遺伝子のヘキサヌクレオチド繰り返し拡大にリンクされたALS/FTDの病原性決定因子とメカニズム

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) と前頭側頭型認知症 (FTD) は、明らかに異なる 2 つの神経変性疾患であり、前者は脳と脊髄の運動ニューロンの選択的喪失を特徴とし、後者は前頭葉と側頭葉の選択的萎縮を特徴とします。しかし、長年にわたり、臨床的、病理学的、遺伝的所見からの証拠が増え、ALSとFTDが同じ臨床病理学的スペクトル障害に属することが示唆されてきました。この概念は、両方の疾患の最も一般的な遺伝的原因である、遺伝子 C9orf72 の非コード領域に位置する異常に拡張されたヘキサヌクレオチド反復 GGGGCC/CCCCGG 配列の同定によってさらに裏付けられました。このリピートの拡大がどのように疾患を引き起こすかを説明するために 3 つの仮説が提案されています。 1) C9orf72 ハプロ不全により拡大したリピートは遺伝子の転写または翻訳を妨害し、C9orf72 タンパク質の発現低下を引き起こします。2) RNA の機能獲得 - 拡張されたリピートのセンスおよびアンチセンス転写物によって形成される RNA 焦点が相互作用し、必須 RNA 結合タンパク質を隔離し、神経毒性を引き起こす。3) 拡張センス GGGGCC およびアンチセンス CCCCGG リピートの反復関連非 ATG 開始 (RAN) 翻訳により、潜在的な毒性ジペプチド リピート タンパク質 (DPR) が生成されます。このレビューでは、C9 ALS/FTD 疾患の発症において提案されている各メカニズムを支持または反論する現在の証拠を評価します。さらに、物議を醸す調査結果についても説明します。最後に、3 つの発病メカニズムは相互に排他的ではなく、3 つすべてが病気に関与している可能性について説明します。

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) are two apparently distinct neurodegenerative diseases, the former characterized by selective loss of motor neurons in the brain and spinal cord and the latter characterized by selective atrophy of frontal and temporal lobes. Over the years, however, growing evidence from clinical, pathological and genetic findings has suggested that ALS and FTD belong to the same clinic-pathological spectrum disorder. This concept has been further supported by the identification of the most common genetic cause for both diseases, an aberrantly expanded hexanucleotide repeat GGGGCC/ CCCCGG sequence located in a non-coding region of the gene C9orf72. Three hypotheses have been proposed to explain how this repeats expansion causes diseases: 1) C9orf72 haploinsufficiency-expanded repeats interfere with transcription or translation of the gene, leading to decreased expression of the C9orf72 protein; 2) RNA gain of function-RNA foci formed by sense and antisense transcripts of expanded repeats interact and sequester essential RNA binding proteins, causing neurotoxicity; 3) Repeat associated non-ATG initiated (RAN) translation of expanded sense GGGGCC and antisense CCCCGG repeats produces potential toxic dipeptide repeat protein (DPR). In this review, we assess current evidence supporting or arguing against each proposed mechanism in C9 ALS/FTD disease pathogenesis. Additionally, controversial findings are also discussed. Lastly, we discuss the possibility that the three pathogenic mechanisms are not mutually exclusive and all three might be involved in disease.