X線構造は、ヒトP2X（3）受容体ゲーティングサイクルと拮抗作用を定義します

P2X受容体は、心血管、ニューロン、免疫系に重要な役割を果たしているATPによって活性化された三量体、非選択的カチオンチャネルです。人間の生理学における中心的な機能と、治療薬の潜在的な標的ですが、ヒトP2X受容体の構造はありません。受容体脱感作とイオン透過のメカニズム、拮抗作用の原理、およびこれらの受容体の細孔形成膜貫通ドメインの完全な構造は不明のままです。ここでは、APO/安静時、アゴニストに縛られた/オープントア、アゴニストに縛られている/閉じた/脱感作、拮抗薬/閉じた状態におけるヒトP2X3受容体のX線結晶構造を報告します。開いた状態構造には、「細胞質キャップ」と呼ばれる細胞内モチーフがあります。これは、イオンチャネル細孔の開いた状態を安定させ、水およびイオンの出口のための横方向のリン脂質に裏打ちされた細胞質開窓を生成します。競合拮抗薬TNP-ATPおよびA-317491は、APO/安静状態を安定させ、競争的阻害の原因となる相互作用を明らかにします。これらの構造は、P2X受容体ゲーティングの根底にある立体構造の再編成を照らし、新しい薬剤の開発の基盤を提供します。

P2X receptors are trimeric, non-selective cation channels activated by ATP that have important roles in the cardiovascular, neuronal and immune systems. Despite their central function in human physiology and although they are potential targets of therapeutic agents, there are no structures of human P2X receptors. The mechanisms of receptor desensitization and ion permeation, principles of antagonism, and complete structures of the pore-forming transmembrane domains of these receptors remain unclear. Here we report X-ray crystal structures of the human P2X3 receptor in apo/resting, agonist-bound/open-pore, agonist-bound/closed-pore/desensitized and antagonist-bound/closed states. The open state structure harbours an intracellular motif we term the 'cytoplasmic cap', which stabilizes the open state of the ion channel pore and creates lateral, phospholipid-lined cytoplasmic fenestrations for water and ion egress. The competitive antagonists TNP-ATP and A-317491 stabilize the apo/resting state and reveal the interactions responsible for competitive inhibition. These structures illuminate the conformational rearrangements that underlie P2X receptor gating and provide a foundation for the development of new pharmacological agents.