標的トリウムコンジュゲート製剤からラジウム-223を除去するための分離技術の開発パートI：陽イオン交換カラムでの減衰トリウム-227の精製

標的トリウムコンジュゲート（TTC）は、医薬品を標的とする特定の腫瘍の潜在的な将来のプラットフォームとして調査されています。TTCでは、18.697 Dの半減期の放射性核種トリウム-227（227）を放出するアルファは、モノクローナル抗体（MAB）などの部分を標的とすることに標識されています。娘の核種ラジウム-223（223RA、T1/2 = 11.435 D）の量は、製造と分布中に増加するため、許可された223RAの許可されたレベルが患者に投与されることを保証するために浄化の技術が必要です。223raは227番目の子孫であるため、長い半減期（日）であるため、223raの子孫は223raが除去されると、製剤の滞在が非常に限られています。したがって、この研究の焦点は、223RAの除去にあります。この研究では、陽イオン交換カラムでの223ra（ラジウム（II））および227（トリウム（IV））の収着と分離は、227thの崩壊の精製方法として評価されています（つまり、mAbの放射標識とTTCの形成の前に）。目標は、227番目の収着を最小限に抑え、223RAの収着を最大化することです。クエン酸塩と酢酸塩を含む緩衝液、さまざまな濃度、pH、フリーラジカルスカベンジャーとキレートレーターの存在、および樹脂量を含む製剤およびプロセスパラメーターを備えた統計実験設計が、精製プロセスへの影響について評価されています。この研究は、多変量データ分析の助けによって解釈されています。実験変数の設計と収着の間の相関は、回帰モデルによって要約されています。放射性核種収着の予測精度は、標準偏差と統計的相互検証に起因する95％の信頼区間によって与えられました。クエン酸緩衝液の実験結果と統計モデルは、選択された条件下で223RAおよび227番目の再現性および許容可能な収着レベルを検証しました。酢酸緩衝液の製剤の場合、227thの収着の予測は、複雑な変動関係の影響を受け、したがって、加盟性を得るリスクがありました。しかし、微調整された変数レベルは、酢酸緩衝液の製剤でも223ra（> 90％）の高収着を予測し、227番目（<3％）の低収着を予測する可変組み合わせを示しました。最適な分離条件は、クエン酸バッファー製剤の223RAの変数レベルの調整に基づいて決定する必要がありますが、アセテートの場合、最適な分離は227th収着の変数レベルの調整に基づいている必要があります。製剤のイオン強度も、放射性核種の収着に影響を与えるように見えました。精製された227th（すなわち、TTCの調製）を伴う抗体キレーターコンジュゲートの標識は、テストされた選択されたクエン酸バッファー製剤で成功しました。

Targeted thorium conjugates (TTCs) are being explored as a potential future platform for specific tumor targeting pharmaceuticals. In TTCs, the alpha emitting radionuclide thorium-227 (227Th) with a half-life of 18.697 d is labeled to targeting moieties, such as monoclonal antibodies (mAbs). The amount of daughter nuclide radium-223 (223Ra, t1/2 = 11.435 d) will increase during manufacture and distribution, and so a technology for purification is required to assure an acceptable level of 223Ra is administrated to the patient. Since 223Ra is the only progeny of 227Th with a long half-life (days), the progenies of 223Ra will have a very limited stay in the formulation once 223Ra is removed. The focus in this study has, therefore, been on the removal of 223Ra. In this study, the sorption and separation of 223Ra (radium(II)) and 227Th (thorium(IV)) on cation exchange columns has been evaluated as a purification method of decayed 227Th (i.e. prior to radiolabelling of a mAb and formation of TTC). The goal is to minimize the sorption of 227Th and maximize the sorption of 223Ra. Statistical experimental design with formulation and process parameters, including buffered formulations comprising citrate and acetate, at various concentrations and pH, presence of free radical scavenger and chelator, and resin amount have been evaluated for impact on the purification process. The studies have been interpreted by the aid of multivariate data analysis. The correlations between design of experimental variables and sorption are summarized by regression models. The predictive accuracy of radionuclide sorption was given by standard deviation and 95% confidence intervals originating from statistical cross validation. Experimental results and statistical models for citrate-buffered formulations verified reproducible and acceptable sorption levels of 223Ra and 227Th under selected conditions. For acetate-buffered formulations, prediction of 227Th sorption was influenced by complex variable relationships and hence a risk of obtaining irreproducibility. Fine-tuned variable levels showed, however, variable combinations predicting high sorption of 223Ra (>90%) and low sorption of 227Th (<3%) also for the acetate-buffered formulations. The optimal separation conditions should be decided based on tuning the variables levels for 223Ra in the citrate-buffered formulations, while for acetate, the optimal separation should be based on tuning variable levels for 227Th sorption. The ionic strength of the formulation also seemed to affect the radionuclide sorption. Labeling of an antibody-chelator conjugate with purified 227Th (i.e. preparation of TTC) was successful in the selected citrate-buffered formulations tested.