胸腺および副甲状腺臓器の運命を確立する際のソニックヘッジホッグシグナル伝達の組織固有の役割

胸腺と副甲状腺は、第3咽頭ポーチ（3番目のpp）内胚葉から発生します。私たちの以前の研究は、Shh nullマウスがより小さく、胸腺運命の仕様が咽頭に拡張されることを示しています。SHHシグナル伝達は、背側ポーチ内胚葉と隣接する神経紋（NC）間葉の両方でアクティブです。SHH変異体のパターニング欠陥には、どの標的シグナル伝達が必要であるかは不明です。ここでは、遺伝的アプローチを使用して、PP内胚葉またはNC間葉のいずれかでSHHシグナルトランスデューサーSMOを異質に活性化または削除します。SHHヌル表現型を操作する操作はありませんが、内胚葉またはNC間葉のいずれかにおけるSHHシグナル伝達の操作は、運命の仕様と器官形成中に細胞型の両方に直接的および間接的な影響を及ぼしました。ポーチ内胚葉全体でのSHH経路活性化は異所性TBX1発現を活性化し、胸腺特異的転写因子FOXN1を部分的に抑制し、3番目のppでのSHHシグナル伝達の重要な標的としてTBX1を識別しました。、副甲状腺運命の仕様には、SHHシグナル伝達とは無関係にある可能性がある複数の入力が必要であることを示しています。これらのデータは、SHHシグナル伝達が胸腺と副甲状腺のパターン形成とオルガン形成においてプラスとマイナスの両方の役割を果たすモデルをサポートしています。

The thymus and parathyroids develop from third pharyngeal pouch (3rd pp) endoderm. Our previous studies show that Shh null mice have smaller, aparathyroid primordia in which thymus fate specification extends into the pharynx. SHH signaling is active in both dorsal pouch endoderm and neighboring neural crest (NC) mesenchyme. It is unclear which target tissue of SHH signaling is required for the patterning defects in Shh mutants. Here, we used a genetic approach to ectopically activate or delete the SHH signal transducer Smo in either pp endoderm or NC mesenchyme. Although no manipulation recapitulated the Shh null phenotype, manipulation of SHH signaling in either the endoderm or NC mesenchyme had direct and indirect effects on both cell types during fate specification and organogenesis. SHH pathway activation throughout pouch endoderm activated ectopic Tbx1 expression and partially suppressed the thymus-specific transcription factor Foxn1, identifying Tbx1 as a key target of SHH signaling in the 3rd pp. However, ectopic SHH signaling was insufficient to expand the GCM2-positive parathyroid domain, indicating that multiple inputs, some of which might be independent of SHH signaling, are required for parathyroid fate specification. These data support a model in which SHH signaling plays both positive and negative roles in patterning and organogenesis of the thymus and parathyroids.