代謝における胆汁酸受容体Tgr5の臨床的関連性

胆汁酸受容体TGR5（GPBAR1とも呼ばれる）は、2型糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎などの代謝疾患における薬理学的介入の発症の有望な標的です。TGR5は多くの代謝的に活性な組織で発現していますが、複雑な腸肝胆汁酸サイクリングにより、これらの組織の一部が受容体リガンドに曝露することが制限されます。異なる細胞や組織における胆汁酸とその受容体の生物学の種間違いが存在します。前臨床研究からのデータは、減量、グルコース代謝、エネルギー消費、炎症の抑制などの結果に対するTGR5を標的とすることの有望な効果を示しています。しかし、臨床研究は希少です。胆汁酸代謝における重要な概念の要約を示します。TGR5活性化の異なる下流効果の概要。臨床的に適用可能な調査結果への前臨床研究の翻訳に焦点を当てたTGR5活性化に関する利用可能なデータを確認します。げっ歯類の研究は、GLP-1分泌、インスリン感受性、およびエネルギー消費におけるTGR5の重要な役割を示唆しています。しかし、人間の研究からのこれらのプロセスへの影響の証拠はそれほど説得力がありません。最終的に、TGR5の治療可能性をテストするには、安全で選択的なヒトTGR5アゴニストが必要です。

The bile acid receptor TGR5 (also known as GPBAR1) is a promising target for the development of pharmacological interventions in metabolic diseases, including type 2 diabetes, obesity, and non-alcoholic steatohepatitis. TGR5 is expressed in many metabolically active tissues, but complex enterohepatic bile acid cycling limits the exposure of some of these tissues to the receptor ligand. Profound interspecies differences in the biology of bile acids and their receptors in different cells and tissues exist. Data from preclinical studies show promising effects of targeting TGR5 on outcomes such as weight loss, glucose metabolism, energy expenditure, and suppression of inflammation. However, clinical studies are scarce. We give a summary of key concepts in bile acid metabolism; outline different downstream effects of TGR5 activation; and review available data on TGR5 activation, with a focus on the translation of preclinical studies into clinically applicable findings. Studies in rodents suggest an important role for Tgr5 in Glp-1 secretion, insulin sensitivity, and energy expenditure. However, evidence of effects on these processes from human studies is less convincing. Ultimately, safe and selective human TGR5 agonists are needed to test the therapeutic potential of TGR5.