CD14+単球由来ガレクチン-9は、慢性C型肝炎における天然キラー細胞の細胞毒性を誘導します

非標識：ナチュラルキラー（NK）細胞の活性化は、慢性C型肝炎（CHC）の肝障害と持続性感染の両方に関連しています。ただし、この活性化の詳細なメカニズムはまだ完全には解明されていません。ガレクチン-9（GAL-9）は、CHC患者の血清および肝臓組織で増加することが報告されているため、CHCのNK細胞活性化におけるGAL-9の機能を調査しました。まず、in vitroでのNK細胞毒性に対するGAL-9の機能を評価しました。GAL-9治療は、ナイーブNK細胞の細胞毒性の増加をもたらし、GAL-9活性化NK細胞は肝腫細胞およびT細胞に対する細胞毒性を示しました。さらに、JFH-1/HUH7.5.1細胞を伴う末梢血単核細胞（PBMC）を共培養すると、GAL-9産生とNK細胞の細胞毒性の両方が増加しました。次に、GAL-9の源とGAL-9生産のメカニズムを調査しました。PBMCからのCD14+単球の削除により、JFH-1/HUH7.5.1細胞を使用した共培養でGAL-9産生が減少しました。GAL-9の産生は、アポトーシス肝細胞とのPBMCの共培養によって促進されました。アポトーシス細胞で発現するホスファチジルセリンの受容体であるインテグリンαVβ3のブロックも、GAL-9産生の減少をもたらしました。最後に、血清GAL-9レベルは、持続的なウイルス学的反応を達成した健康なドナーおよび患者よりもCHC患者の方が有意に高くなることがわかりました。CHC患者の中で、血清GAL-9レベルは、正常なALTを有する患者よりもアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が上昇している患者の方が有意に高かった。 結論：これらの結果は、CD14+単球由来GAL-9がHCV感染におけるNK細胞の細胞毒性を増加させることを示しています。これは肝障害および持続性感染に関連している可能性があります。（Hepatology 2017; 65：18-31）。

UNLABELLED: Natural killer (NK) cell activation is associated with both liver injury and persistent infection in chronic hepatitis C (CHC); however, the detailed mechanism of this activation has not yet been fully elucidated. Because galectin-9 (Gal-9) has been reported to be increased in the serum and liver tissue of CHC patients, we investigated the function of Gal-9 in NK cell activation in CHC. First, we evaluated the function of Gal-9 on NK cytotoxicity in vitro. Gal-9 treatment resulted in increased cytotoxicity of naïve NK cells, and the Gal-9-activated NK cells demonstrated cytotoxicity toward hepatoma cells and T cells. Additionally, coculturing peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with JFH-1/Huh7.5.1 cells increased both Gal-9 production and NK cell cytotoxicity. Next, we investigated the source of Gal-9 and the mechanism of Gal-9 production. Deletion of CD14+ monocytes from PBMCs resulted in reduced Gal-9 production in the coculture with JFH-1/Huh7.5.1 cells. Gal-9 production was driven by coculturing of PBMCs with apoptotic hepatocytes. Blocking integrin αv β3 , a receptor for phosphatidylserine expressed on apoptotic cells, also resulted in decreased Gal-9 production. Finally, we found that serum Gal-9 levels were significantly higher in CHC patients than in healthy donors and patients who achieved sustained virologic response. Among CHC patients, serum Gal-9 levels were significantly higher in patients with elevated alanine aminotransferase (ALT) than in those with normal ALT. CONCLUSION: These results demonstrate that CD14+ monocyte-derived Gal-9 increases NK cell cytotoxicity in HCV infection, which might be associated with liver injury and persistent infection. (Hepatology 2017;65:18-31).