プレオトロフィンの過剰発現は、ドーパミンD1およびD2受容体の発現を変更することなく、アンフェタミン誘発報酬および線条体ドーパミン作動性除神経を調節します：神経炎症への影響

神経栄養因子プレオトロフィン（PTN - / - ）の遺伝的欠失を伴うマウスは、アンフェタミン神経毒性の強化を示し、アンフェタミン条件付けられた場所嗜好（CPP）の絶滅を損なうことが以前に示されていました。現在、脳および野生型（WT）マウスにおけるトランスジェニックPTN過剰発現（PTN-TG）のマウスの線条体におけるアンフェタミン（10mg/kg、4回、2時間ごと）の効果を研究しました。アンフェタミンは、WTマウスと比較してPTN-TGマウスの線条体において、GFAP陽性星状細胞の数のアンフェタミン誘発性の増加の非常に有意な悪化とともに、線条体ドーパミン作動性末端の喪失を引き起こしました。Amphetamineの神経毒性効果に対するD1およびD2ドーパミン受容体の既知の寄与を考えると、PTN-TGおよびWTマウスの脳の両方の受容体の定量的受容体オートラジオグラフィーも実施しました。線条体および他の関心領域で結合するD1およびD2受容体は、遺伝子型または治療によって変化しませんでした。最後に、Amphetamine CPPがPTN-TGマウスで大幅に減少したことがわかりました。データは、脳内のPTN過剰発現がアンフェタミンの条件付け効果をブロックし、この薬によって引き起こされる特徴的な線条体ドーパミン作動性除神経を強化することを示しています。これらの結果は、おそらくD1およびD2ドーパミン受容体の発現の変化とは無関係のメカニズムによるin vivoでのPTNの有害な効果を初めて示しています。データはまた、PTN-TGマウスの線条体におけるアンフェタミンの神経毒性効果の向上に関与する可能性があることを示唆しています。

It was previously shown that mice with genetic deletion of the neurotrophic factor pleiotrophin (PTN-/-) show enhanced amphetamine neurotoxicity and impair extinction of amphetamine conditioned place preference (CPP), suggesting a modulatory role of PTN in amphetamine neurotoxicity and reward. We have now studied the effects of amphetamine (10mg/kg, 4 times, every 2h) in the striatum of mice with transgenic PTN overexpression (PTN-Tg) in the brain and in wild type (WT) mice. Amphetamine caused an enhanced loss of striatal dopaminergic terminals, together with a highly significant aggravation of amphetamine-induced increase in the number of GFAP-positive astrocytes, in the striatum of PTN-Tg mice compared to WT mice. Given the known contribution of D1 and D2 dopamine receptors to the neurotoxic effects of amphetamine, we also performed quantitative receptor autoradiography of both receptors in the brains of PTN-Tg and WT mice. D1 and D2 receptors binding in the striatum and other regions of interest was not altered by genotype or treatment. Finally, we found that amphetamine CPP was significantly reduced in PTN-Tg mice. The data demonstrate that PTN overexpression in the brain blocks the conditioning effects of amphetamine and enhances the characteristic striatal dopaminergic denervation caused by this drug. These results indicate for the first time deleterious effects of PTN in vivo by mechanisms that are probably independent of changes in the expression of D1 and D2 dopamine receptors. The data also suggest that PTN-induced neuroinflammation could be involved in the enhanced neurotoxic effects of amphetamine in the striatum of PTN-Tg mice.