免疫ドミナント寄生虫抗原の共刺激効果は、最適なCD8 T細胞保護免疫の誘導を配分的に防止します

トリパノソーマクルジ感染は制御されますが、宿主の免疫によって排除されません。T. cruzi trans-Sialidase（TS）遺伝子スーパーファミリーは免疫力の保護抗原をコードしますが、異なるTS遺伝子による変化したペプチドリガンドの発現は免疫測定を促進すると仮定されています。私たちは、保護と寄生虫の持続性の重要性を決定するために、TSエピトープを分子的に定義しました。ペプチドパルス樹状細胞ワクチン接種実験により、免疫ドミナントCD4+およびCD8+ TSペプチドのみが保護免疫を誘導できることが示されました（致死後生存後の生存率100％）。TS DNAワクチンは、T。cruziチャレンジからBALB/Cマウスを保護するために米国（およびその他）によって示されています。免疫ドミナントTS CD8+エピトープMHCアンカー位置が変異している新しいTSワクチンを生成し、免疫力のあるCD8エピトープに免疫を誘導することができない変異体TSワクチンを実現しました。野生型（WT）および変異TSワクチンを伴うマウスの予防接種により、ワクチンは酵素的に活性なタンパク質をコードするワクチンと免疫力のあるCD8+ T細胞エピトープがサブドミナント病原体特異的CD8+ T細胞応答を促進することが示されました。より具体的には、WT TS DNAワクチン接種マウスのCD8+ T細胞は14の予測CD8+ TSエピトープに反応し、変異TS DNAワクチン接種マウスのT細胞は、これら14の予測TSエピトープの1つに反応しました。分子および構造生物学の研究により、この新しい共刺激メカニズムには、酵素的に活性なTSによって引き起こされるCD45シグナル伝達が含まれることが明らかになりました。サブドミナントT細胞に対するこの強化効果は、保護免疫を負に調節します。ペプチドパルスDCワクチン接種実験を使用して、免疫誘発性エピトープ応答とサブドミナントエピトープ応答の両方を誘導するワクチンは、免疫誘発性特異的応答のみを誘導するワクチンよりも有意に保護が少ないことを示しました。これらの結果は、T。cruziワクチンの発達に重要な意味を持ちます。より広いことに、ワクチン接種によって誘発されるT細胞エピトープ応答の幅の増加が、宿主の免疫にとって必ずしも有利ではないことを示しています。

Trypanosoma cruzi infection is controlled but not eliminated by host immunity. The T. cruzi trans-sialidase (TS) gene superfamily encodes immunodominant protective antigens, but expression of altered peptide ligands by different TS genes has been hypothesized to promote immunoevasion. We molecularly defined TS epitopes to determine their importance for protection versus parasite persistence. Peptide-pulsed dendritic cell vaccination experiments demonstrated that one pair of immunodominant CD4+ and CD8+ TS peptides alone can induce protective immunity (100% survival post-lethal parasite challenge). TS DNA vaccines have been shown by us (and others) to protect BALB/c mice against T. cruzi challenge. We generated a new TS vaccine in which the immunodominant TS CD8+ epitope MHC anchoring positions were mutated, rendering the mutant TS vaccine incapable of inducing immunity to the immunodominant CD8 epitope. Immunization of mice with wild type (WT) and mutant TS vaccines demonstrated that vaccines encoding enzymatically active protein and the immunodominant CD8+ T cell epitope enhance subdominant pathogen-specific CD8+ T cell responses. More specifically, CD8+ T cells from WT TS DNA vaccinated mice were responsive to 14 predicted CD8+ TS epitopes, while T cells from mutant TS DNA vaccinated mice were responsive to just one of these 14 predicted TS epitopes. Molecular and structural biology studies revealed that this novel costimulatory mechanism involves CD45 signaling triggered by enzymatically active TS. This enhancing effect on subdominant T cells negatively regulates protective immunity. Using peptide-pulsed DC vaccination experiments, we have shown that vaccines inducing both immunodominant and subdominant epitope responses were significantly less protective than vaccines inducing only immunodominant-specific responses. These results have important implications for T. cruzi vaccine development. Of broader significance, we demonstrate that increasing breadth of T cell epitope responses induced by vaccination is not always advantageous for host immunity.