HSP90-CDC37相互作用破壊者としてのセラストロール誘導体の最適化と生物学的評価薬物のような特性を改善する

腫瘍学治療の分子標的としての熱ショックタンパク90（HSP90）は、過去10年間で多くの注目を集めています。HSP90マルチチャペロン複合体は、がん細胞の成長および/または生存に重要な役割を果たしています。CDC37は、コチャペロンとして、キナーゼのクライアントをHSP90に関連付け、悪性腫瘍の発生を促進します。HSP90-CDC37相互作用を破壊すると、がん療法のためのHSP90の機能を阻害する代替戦略が提供されます。Celastrolは、天然物として、HSP90-CDC37の相互作用を混乱させ、キナーゼクライアントの分解を誘発する可能性があります。ここで実施された研究は、HSP90-CDC37破壊者としてのセラストロール誘導体の構造活性の関係を解明し、薬物のような特性を改善しようとしました。23セラストロール誘導体が設計、合成され、生物学的活性と物理化学的特性が決定されました。誘導体CEL20は、HSP90-CDC37の破壊活動、抗増殖活動、および薬物のような特性の改善を示しました。さらに、CEL20は、PANC-1細胞のクライアントの劣化、細胞周期停止、アポトーシスを誘発しました。この研究は、新しいHSP90-CDC37破壊因子を発見するための参照を提供できます。

Heat shock protein 90 (Hsp90) as a molecular target for oncology therapeutics has attracted much attention in the last decade. The Hsp90 multichaperone complex has important roles in the growth and/or survival of cancer cells. Cdc37, as a cochaperone, associates kinase clients to Hsp90 and promotes the development of malignant tumors. Disrupting the Hsp90-Cdc37 interaction provides an alternative strategy to inhibit the function of Hsp90 for cancer therapy. Celastrol, as a natural product, can disrupt the Hsp90-Cdc37 interaction and induce degradation of kinase clients. The study conducted here attempted to elucidate the structure-activity relationship of celastrol derivatives as Hsp90-Cdc37 disruptors and to improve the druglike properties. 23 celastrol derivatives were designed, synthesized, and the biological activities and physicochemical properties were determined. The derivative CEL20 showed improved Hsp90-Cdc37 disruption activity, anti-proliferative activities as well as druglike properties. Additionally, CEL20 induced clients degradation, cell cycle arrest and apoptosis in Panc-1 cells. This study can provide reference for the discovery of novel Hsp90-Cdc37 disruptors.