チティンベースの心筋細胞硬化は、心筋梗塞後の早期の適応心室リモデリングに貢献します

理論的根拠：心筋梗塞（MI）は、生存可能な心筋の壁応力を増加させ、左心室の早期適応リモデリングを開始して心拍出量を維持します。後のリモデリングプロセスには、最終的に心不全につながる線維性再編成が含まれます。MI後の初期段階で心機能をサポートするメカニズムを理解し、不適応リモデリングへの移行を開始するプロセスを特定することは、主要な臨床的関心のあるものです。 目的：チチンベースの心筋細胞剛性のMI誘​​導変化を特徴付け、MI後の初期段階での遠隔心筋の心室リモデリングにおけるチチンの役割を解明すること。 方法と結果：20分間の虚血/60分間の再灌流（I/R）の後、Langendorffが浸透したマウスハートでチチン特性を分析し、3または10日間左後下冠動脈の結晶を受けたマウスの心臓を分析しました。心筋細胞の受動張力は、虚血/再灌流の1時間後に有意に増加し、左前脳冠動脈靭帯の3日後および10日後に有意に増加しました。受動張力の増加は、チティンN2-Bユニークな配列の低リン酸化と、チチンのプロリン、グルタミン酸、バリン、リジン）領域が豊富なPEVK（チティンドメイン）の過リン酸化によって引き起こされました。左左下下垂動の冠動脈靭帯の前にインターロイキン-6のブロッキングは、MI後にチチンベースの筋細胞張力を回復し、MI誘導チチン硬化がサイトカインインターロイキン-6のレベルの上昇によって媒介されることを示唆しています。さらに、MIがユビキチンプロテアソームシステムによる加速チチン回転率の3日後の早期リモデリングプロセスが関与していることを実証します。 結論：MIがインターロイキン-6によって部分的に媒介された後、チチンベースの心筋細胞硬化は急激に硬直し、心筋損傷後の機械的需要の増加に適応するためのリモート心筋の重要なメカニズムであると結論付けています。

RATIONALE: Myocardial infarction (MI) increases the wall stress in the viable myocardium and initiates early adaptive remodeling in the left ventricle to maintain cardiac output. Later remodeling processes include fibrotic reorganization that eventually leads to cardiac failure. Understanding the mechanisms that support cardiac function in the early phase post MI and identifying the processes that initiate transition to maladaptive remodeling are of major clinical interest. OBJECTIVE: To characterize MI-induced changes in titin-based cardiac myocyte stiffness and to elucidate the role of titin in ventricular remodeling of remote myocardium in the early phase after MI. METHODS AND RESULTS: Titin properties were analyzed in Langendorff-perfused mouse hearts after 20-minute ischemia/60-minute reperfusion (I/R), and mouse hearts that underwent ligature of the left anterior descending coronary artery for 3 or 10 days. Cardiac myocyte passive tension was significantly increased 1 hour after ischemia/reperfusion and 3 and 10 days after left anterior descending coronary artery ligature. The increased passive tension was caused by hypophosphorylation of the titin N2-B unique sequence and hyperphosphorylation of the PEVK (titin domain rich in proline, glutamate, valine, and lysine) region of titin. Blocking of interleukine-6 before left anterior descending coronary artery ligature restored titin-based myocyte tension after MI, suggesting that MI-induced titin stiffening is mediated by elevated levels of the cytokine interleukine-6. We further demonstrate that the early remodeling processes 3 days after MI involve accelerated titin turnover by the ubiquitin-proteasome system. CONCLUSIONS: We conclude that titin-based cardiac myocyte stiffening acutely after MI is partly mediated by interleukine-6 and is an important mechanism of remote myocardium to adapt to the increased mechanical demands after myocardial injury.