ニクロサミドは、Wnt/β-カテニンを阻害し、ミトコンドリア機能障害を誘導することにより、腎細胞癌を抑制します

目的：腎細胞癌（RCC）におけるanthelminthic薬物ニクロサミドの効果と、その作用の根本的なメカニズムを調査する。 方法：RCC細胞の増殖とアポトーシスに対するニコロサミドの効果は、MTS、コロニー形成アッセイ、フローサイトメトリー、および異種移植癌マウスモデルを使用して、in vitroおよびin vivoで検査されました。メカニズム研究は、RCC細胞株のパネルでWnt/β-カテニンシグナル伝達とミトコンドリア機能を分析することにより実施されました。 結果：ニクロサミドは、増殖およびアンカーに依存しないコロニー形成を阻害し、アポトーシスを誘導することにより、2つのRCC細胞株を効果的に標的とすることを示しています。また、2つの独立したin vivo RCC異種移植マウスモデルにおける化学療法薬シスプラチンの阻害効果を高めます。機械的に、ニクロサミドはβ-カテニンレベルを低下させ、したがってWnt/β-カテニン活性を抑制します。β-カテニンの過剰発現は、RCC細胞におけるニコロサミドの阻害効果を部分的に逆転させ、β-カテニンに加えて、他のメカニズムがニコロサミドの抗がん活性に関与していることを示しています。実際、ミトコンドリア膜電位と呼吸のレベルの低下によって示されるように、ニコロサミドがミトコンドリア機能障害を誘導し、ATPレベルの低下と反応性酸素種（ROS）レベルの増加をもたらすことを示します。 結論：我々の発見は、癌におけるニクロサミドの阻害効果をサポートし、その基礎となるメカニズムについてより良い理解を提供します。私たちのデータは、ニクロサミドがRCCの治療装甲に有用な追加であることを示唆しています。

PURPOSE: To investigate the effects of anthelminthic drug niclosamide in renal cell carcinoma (RCC) and the underlying mechanisms of its action. METHODS: The effects of niclosamide on the proliferation and apoptosis of RCC cells were examined in vitro and in vivo by using MTS, colony formation assay, flow cytometry and xenograft cancer mouse model. Mechanism studies were performed by analyzing Wnt/β-catenin signaling and mitochondrial functions in a panel of RCC cell lines. RESULTS: We show that niclosamide effectively targets two RCC cell lines through inhibiting proliferation and anchorage-independent colony formation, and inducing apoptosis. It also enhances the inhibitory effects of chemotherapeutic drug cisplatin in two independent in vivo RCC xenograft mouse models. Mechanistically, niclosamide decreases β-catenin levels and therefore suppresses Wnt/β-catenin activities. Overexpression of β-catenin partially reverses the inhibitory effects of niclosamide in RCC cells, demonstrating that besides β-catenin, other mechanisms are involved in niclosamide's anti-cancer activity. Indeed, we further show that niclosamide induces mitochondrial dysfunctions as shown by the decreased level of mitochondrial membrane potential and respiration, resulting in decreased ATP levels and increased reactive oxygen species (ROS) levels. CONCLUSIONS: Our findings support the inhibitory effects of niclosamide in cancer and provide better understanding on its underlying mechanism. Our data suggests that niclosamide is a useful addition to the treatment armamentarium for RCC.