EP1/EP3受容体アゴニスト17-PT-PGE2は、内皮バリア機能およびLPS誘発性肺炎症のモデルでEP4受容体アゴニストとして作用します

内皮機能障害は、炎症状態の特徴です。私たちは最近、プロスタグランジン（PG）E2がin vitroで肺内皮の耐性を高め、EP4受容体を介してin vivoでリポ多糖（LPS）誘導肺炎症に対抗することを実証しました。この研究の目的は、マウスモデルにおける急性肺炎症におけるEP1/EP3受容体アゴニスト17-フェニル - トリノール - （PT）-PGE2の役割を調査することでした。マウスのLPS誘発性肺炎症では、17-PT-PGE2が好中球浸潤を減少させ、血管漏出を阻害しました。これらの効果はEP1拮抗薬によって変化しませんでしたが、EP4受容体拮抗薬によって逆転しました。17-PT-PGE2は、肺微小血管内皮細胞の耐性を増加させ、内皮接合部のトロンビン誘発性破壊を防止しました。繰り返しますが、これらの効果は、EP1またはEP3を介してではなく、EP4受容体の活性化を介して媒介されました。これは、より選択的なEP1およびEP3受容体アゴニストの効果の欠如、EP4拮抗薬によるこれらの効果の予防、およびsiRNAによるEP4受容体ノックダウンによる予防。対照的に、ヒト血小板における17-PT-PGE2の凝集強化効果は、EP3受容体を介して媒介されました。我々の結果は、17-PT-PGE2が肺微小血管内皮細胞のin vitroで内皮バリアを促進し、それに応じてin vivoでのEP4受容体を介して好中球の動員を改善することを示しています。これは、肺炎症性疾患に対する17-PT-PGE2の有益な効果を示唆しています。

Endothelial dysfunction is a hallmark of inflammatory conditions. We recently demonstrated that prostaglandin (PG)E2 enhances the resistance of pulmonary endothelium in vitro and counteracts lipopolysaccharide (LPS)-induced pulmonary inflammation in vivo via EP4 receptors. The aim of this study was to investigate the role of the EP1/EP3 receptor agonist 17-phenyl-trinor-(pt)-PGE2 on acute lung inflammation in a mouse model. In LPS-induced pulmonary inflammation in mice, 17-pt-PGE2 reduced neutrophil infiltration and inhibited vascular leakage. These effects were unaltered by an EP1 antagonist, but reversed by EP4 receptor antagonists. 17-pt-PGE2 increased the resistance of pulmonary microvascular endothelial cells and prevented thrombin-induced disruption of endothelial junctions. Again, these effects were not mediated via EP1 or EP3 but through activation of the EP4 receptor, as demonstrated by the lack of effect of more selective EP1 and EP3 receptor agonists, prevention of these effects by EP4 antagonists and EP4 receptor knock-down by siRNA. In contrast, the aggregation enhancing effect of 17-pt-PGE2 in human platelets was mediated via EP3 receptors. Our results demonstrate that 17-pt-PGE2 enhances the endothelial barrier in vitro on pulmonary microvascular endothelial cells, and accordingly ameliorates the recruitment of neutrophils, via EP4 receptors in vivo. This suggests a beneficial effect of 17-pt-PGE2 on pulmonary inflammatory diseases.