アロステリックシタロプラム結合部位は、セロトニン作動性ニューロンのニューロン発火率とSERTの人身売買を特異的に干渉します

シタロプラムは、抗うつ薬療法のために臨床的に適用された選択的セロトニン再取り込み阻害剤です。2つのエナンチオマー、S-シタロプラム（エスシタロプラム）とR-シタロプラムで構成されており、そのうちエスシタロプラムは抗うつ薬の治療効果を発揮し、最も効率的な抗うつ薬の1つであることが示されていますが、R-シタロプラムは、不明な分子メカニズムを介してsertaguralを介してsercitalopramに敵対することが示されています。トランスポーター。しかし、シタロプラムエナンチオマーによるセロトニン輸送体の抗うつ薬調節の正確なメカニズムは依然としてとらえどころのないままです。ここでは、アロステリック結合部位を無効にする突然変異のない、および（2）セロトニントランスポーター透過性細胞表面局在のセロトニントランスポーターの細胞表面局在の調節なしで、または幹細胞表面の局在性の調節なしで、ヒトセロトニン輸送体を発現するトランスジェニックマウスにおける（1）血清作動性ニューロン発火に対するエスシタロプラムの急性効果を調査します。我々の結果は、エスシタロプラムがアロステリック結合部位の機能を廃止し、アロステリック結合部位メカニズムとは無関係にセロトニン輸送体の内在化を誘導する突然変異を特徴とするマウス系統でのニューロンの発火をより強力に阻害したことを示しています。さらに、シタロプラムエナンチオマーは、セロトニン輸送体の内在化を用量依存的に誘導しました。結論として、この研究は、機能的アロステリック結合部位の存在下および非存在下でシタロプラムエナンチオマーによって発揮される抗うつ薬効果に関する新しい洞察を提供します。

Citalopram is a clinically applied selective serotonin re-uptake inhibitor for antidepressant pharmacotherapy. It consists of two enantiomers, S-citalopram (escitalopram) and R-citalopram, of which escitalopram exerts the antidepressant therapeutic effect and has been shown to be one of the most efficient antidepressants, while R-citalopram antagonizes escitalopram via an unknown molecular mechanism that may depend on binding to a low-affinity allosteric binding site of the serotonin transporter. However, the precise mechanism of antidepressant regulation of the serotonin transporter by citalopram enantiomers still remains elusive. Here we investigate escitalopram׳s acute effect on (1) serotonergic neuronal firing in transgenic mice that express the human serotonin transporter without and with a mutation that disables the allosteric binding site, and (2) regulation of the serotonin transporter׳s cell surface localization in stem cell-derived serotonergic neurons. Our results demonstrate that escitalopram inhibited neuronal firing less potently in the mouse line featuring a mutation that abolishes the function of the allosteric binding site and induced serotonin transporter internalization independently of the allosteric binding site mechanism. Furthermore, citalopram enantiomers dose-dependently induced serotonin transporter internalization. In conclusion, this study provides new insight into antidepressant effects exerted by citalopram enantiomers in presence and absence of a functional allosteric binding site.