オートファジーの阻害は、過酸化水素誘発アポトーシスに対する細胞を感作します：40°Cで獲得した軽度の熱耐性の保護効果

さまざまな毒性化合物が活性酸素種を産生し、細胞の恒常性を脅かす酸化ストレスをもたらします。しかし、より低い用量のストレスは防御システムを刺激して細胞の生存を可能にしますが、強いストレスはアポトーシスなどの細胞死経路を活性化します。軽度の熱応力（40°C、3H）は、熱ショックタンパク質、抗酸化、抗アポトーシス、ERストレス因子などの防御システムを活性化することにより、細胞をその後の毒性ストレスに敏感にする適応生存応答である熱耐性を誘導します。この研究の目的は、H2O2のさまざまな用量に応じてオートファジーとアポトーシスがどのように調節されるか、および軽度の熱耐性がオートファジーを刺激することによりアポトーシスから子宮頸部癌細胞を保護できるかどうかを理解することを目的としています。オートファジーは、Beclin-1およびLC3発現および酸コンパートメント活性を通じて監視されましたが、アポトーシスはカスパーゼ活性とクロマチン凝縮によって追跡されました。HELAおよびC33 A細胞をH2O2に曝露して、より短い時間（15〜30分）一時的に誘導されたオートファジー。アポトーシスは、より長い時間（1-3H）後に活性化されました。40°Cでの軽度の熱耐性は、H2O2によるオートファジーの活性化を強化しました。Bafilomycin A1および3-メチルアデニン感作細胞を使用したオートファジーの破壊は、H2O2、非セルモトロ耐性細胞、およびより低い程度は熱耐性細胞で誘導されたアポトーシスに対するアポトーシスへ。オートファジーの阻害は、ミトコンドリア、デス受容体および小胞体網状経路を介したアポトーシスを促進しました。オートファジーは低用量のストレスによって活性化され、H2O2の高用量によって誘導されるアポトーシスから細胞を保護します。この研究は、さまざまな化合物の毒性に関与する可能性のあるメカニズムの理解を改善し、最終的には毒性化合物の有害な効果に対する保護戦略につながる可能性があります。

Various toxic compounds produce reactive oxygen species, resulting in oxidative stress that threatens cellular homeostasis. Yet, lower doses of stress can stimulate defence systems allowing cell survival, whereas intense stress activates cell death pathways such as apoptosis. Mild thermal stress (40°C, 3h) induces thermotolerance, an adaptive survival response that renders cells less sensitive to subsequent toxic stress, by activating defence systems like heat shock proteins, antioxidants, anti-apoptotic and ER-stress factors. This study aims to understand how autophagy and apoptosis are regulated in response to different doses of H2O2, and whether mild thermotolerance can protect cervical carcinoma cells against apoptosis by stimulating autophagy. Autophagy was monitored through Beclin-1 and LC3 expression and acid compartment activity, whereas apoptosis was tracked by caspase activity and chromatin condensation. Exposure of HeLa and C33 A cells to H2O2 for shorter times (15-30min) transiently induced autophagy; apoptosis was activated after longer times (1-3h). Mild thermotolerance at 40°C enhanced activation of autophagy by H2O2. Disruption of autophagy using bafilomycin A1 and 3-methyladenine sensitised cells to apoptosis induced by H2O2, in non-thermotolerant cells and, to a lesser extent, in thermotolerant cells. Inhibition of autophagy enhanced apoptosis through the mitochondrial, death receptor and endoplasmic reticulum pathways. Autophagy was activated by lower doses of stress and protects cells against apoptosis induced by higher doses of H2O2. This work improves understanding of mechanisms that might be involved in toxicity of various compounds and could eventually lead to protective strategies against deleterious effects of toxic compounds.