コハク酸デヒドロゲナーゼは、炎症性マクロファージを駆動するためにミトコンドリアの代謝再利用をサポートします

活性化されたマクロファージは代謝再プログラミングを受け、炎症誘発性表現型を駆動しますが、これの機構的基礎は不明瞭なままです。ここでは、リポ多糖（LPS）刺激により、マクロファージは酸化的リン酸化によりATPの生成から解糖にシフトしながら、コハク酸レベルを増加させることを示しています。コハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）を介したコハク酸塩のミトコンドリア酸化の増加とミトコンドリア膜電位の上昇により、ミトコンドリアの反応性酸素種（ROS）産生を促進することが示されます。RNAシーケンスは、この組み合わせが炎症誘発性遺伝子発現プロファイルを誘導することを明らかにし、コハク酸酸化の阻害剤であるマロネートジメチル（DMM）は抗炎症性の結果を促進します。ミトコンドリアを外または代替オキシダーゼ（AOX）を発現させることにより、ロテノンでROS産生をブロックすることは、この炎症性表現型を阻害し、AOXはLPSの致死性からマウスを保護します。したがって、マクロファージの活性化時に発生する代謝の変化は、炎症誘発性状態を促進するために、ATP合成からROS産生までミトコンドリアを再利用します。

Activated macrophages undergo metabolic reprogramming, which drives their pro-inflammatory phenotype, but the mechanistic basis for this remains obscure. Here, we demonstrate that upon lipopolysaccharide (LPS) stimulation, macrophages shift from producing ATP by oxidative phosphorylation to glycolysis while also increasing succinate levels. We show that increased mitochondrial oxidation of succinate via succinate dehydrogenase (SDH) and an elevation of mitochondrial membrane potential combine to drive mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production. RNA sequencing reveals that this combination induces a pro-inflammatory gene expression profile, while an inhibitor of succinate oxidation, dimethyl malonate (DMM), promotes an anti-inflammatory outcome. Blocking ROS production with rotenone by uncoupling mitochondria or by expressing the alternative oxidase (AOX) inhibits this inflammatory phenotype, with AOX protecting mice from LPS lethality. The metabolic alterations that occur upon activation of macrophages therefore repurpose mitochondria from ATP synthesis to ROS production in order to promote a pro-inflammatory state.