LRP5/β-カテニンシグナル伝達は、肺マクロファージの分化を制御し、線維症の解決を阻害します

以前の研究では、Wnt/β-カテニンシグナル伝達がこの疾患のブレオマイシンマウスモデルの肺線維症を制限することが確立されていましたが、組織修復と線維症に関連する異なる肺細胞表現型へのこの経路の寄与は、不完全に理解されたままです。マイクロアレイ分析を使用して、WNTコレ受容体低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質5（LRP5）を欠くマウスからのブレオマイシン注射肺（LRP5）が発見され、細胞外マトリックス処理、免疫、リンパ菌の増殖に関連する経路の濃縮を示すことがわかりました。線維症に関連する免疫マトリックスリモデリング軸の寄与。β-カテニンシグナル伝達の活性化は、β-カテニンレポーターマウス、Axin2+/Laczを使用して肺マクロファージで見られました。ブレオマイシン投与後のフローサイトメトリーによる肺免疫細胞の分析により、LRP5 - / - 肺には、以前は線維症の陽性エフェクターとして関与していた細胞型であるSiglecフロー肺胞マクロファージが大幅に少ないことが明らかになりました。CD11ccre;β-カテニンフロックスマウスにおけるβ-カテニンのマクロファージ特異的欠失は、ブレオマイシン誘発性線維症の発症を妨げませんでしたが、8週間の解像度を促進しました。線維症の非分解モデルでは、LRP5 - / - マウスにおけるアスベストの気管内投与も線維症の発症を防ぎませんでしたが、アスベストで治療されたLRP5-/ - 肺の線維症の進行を妨げ、ブレミシン治療CD11ccreの発見をフェノーコーチすることを妨げました。β-カテニンフロックスマウス。塩化リチウムを使用したβ-カテニンシグナル伝達の活性化は、野生型マウスの線維症の悪化をもたらし、LRP5の喪失の効果がWnt/β-カテニンシグナル伝達によって直接媒介されることをさらに支持します。一緒に、これらのデータは、肺骨髄細胞がLRP5/β-カテニンシグナル伝達に反応し、肺線維症の解像度に拮抗する肺胞マクロファージサブタイプの分化につながることを示唆しています。

Previous studies established that attenuating Wnt/β-catenin signaling limits lung fibrosis in the bleomycin mouse model of this disease, but the contribution of this pathway to distinct lung cell phenotypes relevant to tissue repair and fibrosis remains incompletely understood. Using microarray analysis, we found that bleomycin-injured lungs from mice that lack the Wnt coreceptor low density lipoprotein receptor-related protein 5 (Lrp5) and exhibit reduced fibrosis showed enrichment for pathways related to extracellular matrix processing, immunity, and lymphocyte proliferation, suggesting the contribution of an immune-matrix remodeling axis relevant to fibrosis. Activation of β-catenin signaling was seen in lung macrophages using the β-catenin reporter mouse, Axin2+/LacZ. Analysis of lung immune cells by flow cytometry after bleomycin administration revealed that Lrp5-/- lungs contained significantly fewer Siglec Flow alveolar macrophages, a cell type previously implicated as positive effectors of fibrosis. Macrophage-specific deletion of β-catenin in CD11ccre;β-cateninflox mice did not prevent development of bleomycin-induced fibrosis but facilitated its resolution by 8 weeks. In a nonresolving model of fibrosis, intratracheal administration of asbestos in Lrp5-/- mice also did not prevent the development of fibrosis but hindered the progression of fibrosis in asbestos-treated Lrp5-/- lungs, phenocopying the findings in bleomycin-treated CD11ccre;β-cateninflox mice. Activation of β-catenin signaling using lithium chloride resulted in worsened fibrosis in wild-type mice, further supporting that the effects of loss of Lrp5 are directly mediated by Wnt/β-catenin signaling. Together, these data suggest that lung myeloid cells are responsive to Lrp5/β-catenin signaling, leading to differentiation of an alveolar macrophage subtype that antagonizes the resolution of lung fibrosis.