GLUT4依存性の強化グルコース輸送は、脂質とアミノ酸代謝の変化を通じて肥満マウスの栄養ストレスを緩和します

GLUT4依存性グルコース取り込み障害は、肥満患者および肥満動物モデルにおける全身インスリン抵抗性の発生に寄与する要因です。以前は、ヒトGLUT4プロモーター（すなわち、トランスジェニック[TG]マウス）の制御下でヒトGLUT4遺伝子を発現するように設計されたトランスジェニックマウスが肥満誘発インスリン抵抗性に耐性があることを実証しました。インスリン感受性の根底にある可能性のあるメカニズムは、骨格筋のグルコース取り込みの増加です。この研究の目的は、筋肉へのグルコース取り込みの強化のより広い代謝の結果を調査することでした。Tgマウスでは、いくつかの核およびミトコンドリアエンコードされたミトコンドリア酵素の発現が減少したが、ミトコンドリア数、サイズ、および脂肪酸呼吸速度が変化していないことが観察されました。興味深いことに、Tgマウスでは、ピルビン酸塩とグルタミン酸呼吸速度が低下しました。骨格筋サンプルのメタボロミクス分析により、GLUT4導入遺伝子発現の増加は、いくつかのトリカルボン酸中間体およびアミノ酸のレベルの低下と関連しているのに対し、いくつかのグルコニックアミノ酸のレベルが上昇したことが明らかになりました。さらに、肥満TGマウスの空腹時アシルカルニチンが減少し、GLUT4依存性グルコースフラックスの増加が骨格筋の脂質とアミノ酸代謝を変化させることにより栄養ストレスを減少させることを示しています。

Impaired GLUT4-dependent glucose uptake is a contributing factor in the development of whole-body insulin resistance in obese patients and obese animal models. Previously, we demonstrated that transgenic mice engineered to express the human GLUT4 gene under the control of the human GLUT4 promoter (i.e., transgenic [TG] mice) are resistant to obesity-induced insulin resistance. A likely mechanism underlying increased insulin sensitivity is increased glucose uptake in skeletal muscle. The purpose of this study was to investigate the broader metabolic consequences of enhanced glucose uptake into muscle. We observed that the expression of several nuclear and mitochondrially encoded mitochondrial enzymes was decreased in TG mice but that mitochondrial number, size, and fatty acid respiration rates were unchanged. Interestingly, both pyruvate and glutamate respiration rates were decreased in TG mice. Metabolomics analyses of skeletal muscle samples revealed that increased GLUT4 transgene expression was associated with decreased levels of some tricarboxylic acid intermediates and amino acids, whereas the levels of several glucogenic amino acids were elevated. Furthermore, fasting acyl carnitines in obese TG mice were decreased, indicating that increased GLUT4-dependent glucose flux decreases nutrient stress by altering lipid and amino acid metabolism in skeletal muscle.